如何有效防止核苷類抗病毒藥物的耐藥性？

傳染科編輯博禾醫(yī)生

257次瀏覽發(fā)布時(shí)間：2021-08-11 18:08:53

關(guān)鍵詞： #病毒 #毒藥

2007年4月轉(zhuǎn)氨酶上升，HBVDNA3.36×107，選擇阿德福韋到2007年12月5日不再下降。換了比夫定3個(gè)月后病毒變陰，到2010年6月病毒反彈了2.27×10的6次?；颊?0歲了，想要孩子，不知道該怎么辦從患者的治療過(guò)程來(lái)看，2007年4月HBV7次，首次使用阿德福韋9個(gè)月的病毒5次。該藥抗病毒活性最低，病毒7次方需使用抗藥門檻較高的藥物。07年12月更換比夫定單藥，該藥1年耐藥率>5%，單藥1年以上有風(fēng)險(xiǎn)。到2010年6月為止，患者終于發(fā)生了耐藥性，這時(shí)繼續(xù)使用藥物的困難。這必須引起人們的重視用藥不能不慎，不能沒(méi)有計(jì)劃。十堰市人民醫(yī)院肝病科李金科如何避免耐藥產(chǎn)生？現(xiàn)階段，核苷類藥物治療開始的6~12個(gè)月內(nèi)耐藥性低，在此期間盡量使HBVDNA陰轉(zhuǎn)，決定今后是否有耐藥性的可能性。因此，患者在開始治療之前，必須根據(jù)自己的病情(大三陽(yáng)、小三陽(yáng)、肝硬化、病毒水平的高低等)，在醫(yī)生的幫助下，計(jì)劃長(zhǎng)期治療方案，目的是有效和不耐藥。什么是抗藥的第一原則？為了防止耐藥性，服用核苷類藥物的最初6~12個(gè)月，必須將病毒水平降低到極限(檢查限制的下劃線或陰影)。這是第一件事，也是最重要的事情，所以稱之為抗藥第一原則。如果你想用核苷類藥物治療，還沒(méi)有開始，請(qǐng)仔細(xì)考慮。目前國(guó)內(nèi)有5種核苷類藥物，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，雖然不準(zhǔn)確，但一年內(nèi)可達(dá)到的抗病毒效力大致可以排列如下:替諾福韋可以抑制病毒復(fù)制9次，恩替卡韋8次，替夫7次，拉米夫6次，阿德福韋5次。如果你是大三陽(yáng)，病毒水平水平是8次方，當(dāng)然應(yīng)該選擇恩替卡韋，這是國(guó)內(nèi)能買到的抗病毒能力最強(qiáng)的藥，如果你是7次方的話，可以用替比夫定6次使用拉米夫定5次使用阿德福韋。許多治療結(jié)果如此，臨床應(yīng)用存在個(gè)人差異，如果有7次方患者，拉米夫一年內(nèi)，甚至不到一年就檢測(cè)不出病毒，價(jià)格便宜得多，家庭不富裕的人也可以先試用6個(gè)月。第一原則的依據(jù)是什么？簡(jiǎn)而言之，第一原則要求盡快將病毒復(fù)制降至檢測(cè)限制的底線。為什么？有兩個(gè)理由。一、耐藥性由于某個(gè)點(diǎn)的變異，變異只能在復(fù)印過(guò)程中發(fā)生，病毒復(fù)印頻率越高，耐藥的發(fā)生率也越高。把病毒復(fù)制降得越低，耐藥變異發(fā)生率也會(huì)越低。二、核苷類藥從開始服用，就會(huì)從野毒株發(fā)生很少數(shù)耐藥的變異病毒株，它們會(huì)轉(zhuǎn)變成耐藥變異的cccDNA，貯存在肝細(xì)胞的細(xì)胞核里。隨著治療的進(jìn)行，耐藥的cccDNA也會(huì)累積得越來(lái)越多。盡快降低病毒復(fù)制頻率，耐藥性cccDNA可能減少治療后期發(fā)生的耐藥性。因此，防止核苷類藥物耐藥成為乙型肝炎治療成敗的關(guān)鍵！如何做到第一原則？1.如果家庭富裕，即使病毒水平不是很高，最好使用恩替卡韋。例如，你的病毒水平只有5次，無(wú)論是恩替卡韋還是拉米夫定，6個(gè)月內(nèi)都可以將病毒降低到檢查限制的下劃線(每毫升血清500或1000拷貝)，實(shí)際上可能有差異，恩替卡韋比拉米夫定的抗病毒效力強(qiáng)100倍2、肝硬化和小三陽(yáng)肝炎需要更長(zhǎng)時(shí)間的維持治療，如果家里有富馀，最好使用恩替卡韋。因?yàn)槎魈婵f在3年內(nèi)罕見(jiàn)耐藥，以后改用較低檔的藥，等于多了3年罕有耐藥的安全期。達(dá)不到“第一原則”怎么辦？拉米夫定和替代夫定在一年內(nèi)分別有20%和5%的耐藥性，治療到6個(gè)月還沒(méi)有減少2次，預(yù)計(jì)1年內(nèi)也不會(huì)下降到檢查限制的下劃線，為了避免耐藥性，最好更換高級(jí)恩替卡韋藥費(fèi)負(fù)擔(dān)不起的話，至少要加入阿德福韋的國(guó)產(chǎn)藥替代丁。目前內(nèi)地經(jīng)濟(jì)還不發(fā)達(dá)，部分患者病毒水平較高，也使用阿德福韋，少數(shù)也可能在幾個(gè)月內(nèi)降到檢測(cè)限制底線，大多數(shù)在6個(gè)月內(nèi)還沒(méi)有降低2次方，轉(zhuǎn)氨酶有時(shí)也不正常。雖然效果不好，因?yàn)槌跤煤塑疹愃幍摹按笕?yáng)”患者，阿德福韋在1年內(nèi)不會(huì)耐藥，可以等一等再看。如果到12個(gè)月時(shí)還沒(méi)有降到檢查限的底線，雖然阿德福韋在2年內(nèi)也很少耐藥，繼續(xù)單藥還是不好，為什么呢？當(dāng)前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)核苷類藥中的“核苷”有3種（恩替卡韋、替比夫定和拉米夫定），而核苷酸暫時(shí)還只有阿德福韋1種。為預(yù)防替比夫定和拉米夫定耐藥，需用阿德福韋；最后用單藥維持，也以阿德福韋較好。任何長(zhǎng)期方案，當(dāng)前用藥時(shí)間最長(zhǎng)的是阿德福韋。阿德福韋短時(shí)間內(nèi)不耐藥，但耐藥不是突然發(fā)生的，而是逐漸積累的，暫時(shí)不耐藥，今后也有可能積累耐藥。