如何有效防止核苷類抗病毒藥物的耐藥性?

2007年4月轉(zhuǎn)氨酶上升,HBVDNA3.36×107,選擇阿德福韋到2007年12月5日不再下降。換了比夫定3個(gè)月后病毒變陰,到2010年6月病毒反彈了2.27×10的6次?;颊?0歲了,想要孩子,不知道該怎么辦從患者的治療過(guò)程來(lái)看,2007年4月HBV7次,首次使用阿德福韋9個(gè)月的病毒5次。該藥抗病毒活性最低,病毒7次方需使用抗藥門檻較高的藥物。07年12月更換比夫定單藥,該藥1年耐藥率>5%,單藥1年以上有風(fēng)險(xiǎn)。到2010年6月為止,患者終于發(fā)生了耐藥性,這時(shí)繼續(xù)使用藥物的困難。這必須引起人們的重視用藥不能不慎,不能沒(méi)有計(jì)劃。十堰市人民醫(yī)院肝病科李金科如何避免耐藥產(chǎn)生?現(xiàn)階段,核苷類藥物治療開始的6~12個(gè)月內(nèi)耐藥性低,在此期間盡量使HBVDNA陰轉(zhuǎn),決定今后是否有耐藥性的可能性。因此,患者在開始治療之前,必須根據(jù)自己的病情(大三陽(yáng)、小三陽(yáng)、肝硬化、病毒水平的高低等),在醫(yī)生的幫助下,計(jì)劃長(zhǎng)期治療方案,目的是有效和不耐藥。什么是抗藥的第一原則?為了防止耐藥性,服用核苷類藥物的最初6~12個(gè)月,必須將病毒水平降低到極限(檢查限制的下劃線或陰影)。這是第一件事,也是最重要的事情,所以稱之為抗藥第一原則。如果你想用核苷類藥物治療,還沒(méi)有開始,請(qǐng)仔細(xì)考慮。目前國(guó)內(nèi)有5種核苷類藥物,臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,雖然不準(zhǔn)確,但一年內(nèi)可達(dá)到的抗病毒效力大致可以排列如下:替諾福韋可以抑制病毒復(fù)制9次,恩替卡韋8次,替夫7次,拉米夫6次,阿德福韋5次。如果你是大三陽(yáng),病毒水平水平是8次方,當(dāng)然應(yīng)該選擇恩替卡韋,這是國(guó)內(nèi)能買到的抗病毒能力最強(qiáng)的藥,如果你是7次方的話,可以用替比夫定6次使用拉米夫定5次使用阿德福韋。許多治療結(jié)果如此,臨床應(yīng)用存在個(gè)人差異,如果有7次方患者,拉米夫一年內(nèi),甚至不到一年就檢測(cè)不出病毒,價(jià)格便宜得多,家庭不富裕的人也可以先試用6個(gè)月。第一原則的依據(jù)是什么?簡(jiǎn)而言之,第一原則要求盡快將病毒復(fù)制降至檢測(cè)限制的底線。為什么?有兩個(gè)理由。一、耐藥性由于某個(gè)點(diǎn)的變異,變異只能在復(fù)印過(guò)程中發(fā)生,病毒復(fù)印頻率越高,耐藥的發(fā)生率也越高。把病毒復(fù)制降得越低,耐藥變異發(fā)生率也會(huì)越低。二、核苷類藥從開始服用,就會(huì)從野毒株發(fā)生很少數(shù)耐藥的變異病毒株,它們會(huì)轉(zhuǎn)變成耐藥變異的cccDNA,貯存在肝細(xì)胞的細(xì)胞核里。隨著治療的進(jìn)行,耐藥的cccDNA也會(huì)累積得越來(lái)越多。盡快降低病毒復(fù)制頻率,耐藥性cccDNA可能減少治療后期發(fā)生的耐藥性。因此,防止核苷類藥物耐藥成為乙型肝炎治療成敗的關(guān)鍵!如何做到第一原則?1.如果家庭富裕,即使病毒水平不是很高,最好使用恩替卡韋。例如,你的病毒水平只有5次,無(wú)論是恩替卡韋還是拉米夫定,6個(gè)月內(nèi)都可以將病毒降低到檢查限制的下劃線(每毫升血清500或1000拷貝),實(shí)際上可能有差異,恩替卡韋比拉米夫定的抗病毒效力強(qiáng)100倍2、肝硬化和小三陽(yáng)肝炎需要更長(zhǎng)時(shí)間的維持治療,如果家里有富馀,最好使用恩替卡韋。因?yàn)槎魈婵f在3年內(nèi)罕見(jiàn)耐藥,以后改用較低檔的藥,等于多了3年罕有耐藥的安全期。 達(dá)不到“第一原則”怎么辦?拉米夫定和替代夫定在一年內(nèi)分別有20%和5%的耐藥性,治療到6個(gè)月還沒(méi)有減少2次,預(yù)計(jì)1年內(nèi)也不會(huì)下降到檢查限制的下劃線,為了避免耐藥性,最好更換高級(jí)恩替卡韋藥費(fèi)負(fù)擔(dān)不起的話,至少要加入阿德福韋的國(guó)產(chǎn)藥替代丁。目前內(nèi)地經(jīng)濟(jì)還不發(fā)達(dá),部分患者病毒水平較高,也使用阿德福韋,少數(shù)也可能在幾個(gè)月內(nèi)降到檢測(cè)限制底線,大多數(shù)在6個(gè)月內(nèi)還沒(méi)有降低2次方,轉(zhuǎn)氨酶有時(shí)也不正常。雖然效果不好,因?yàn)槌跤煤塑疹愃幍摹按笕?yáng)”患者,阿德福韋在1年內(nèi)不會(huì)耐藥,可以等一等再看。如果到12個(gè)月時(shí)還沒(méi)有降到檢查限的底線,雖然阿德福韋在2年內(nèi)也很少耐藥,繼續(xù)單藥還是不好,為什么呢?當(dāng)前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)核苷類藥中的“核苷”有3種(恩替卡韋、替比夫定和拉米夫定),而核苷酸暫時(shí)還只有阿德福韋1種。為預(yù)防替比夫定和拉米夫定耐藥,需用阿德福韋;最后用單藥維持,也以阿德福韋較好。任何長(zhǎng)期方案,當(dāng)前用藥時(shí)間最長(zhǎng)的是阿德福韋。阿德福韋短時(shí)間內(nèi)不耐藥,但耐藥不是突然發(fā)生的,而是逐漸積累的,暫時(shí)不耐藥,今后也有可能積累耐藥。