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血液內(nèi)科編輯博禾醫(yī)生

192次瀏覽發(fā)布時(shí)間：2021-08-11 12:13:30

2002年Blood報(bào)道，β地中海貧血點(diǎn)突變基因已超過200種。請(qǐng)看附件。

地中海貧血按受累氨基酸鏈分類，主要有α地中海貧血(α鏈?zhǔn)芾?和β地中海貧血(β鏈?zhǔn)芾?。另外，根據(jù)一兩個(gè)基因缺分為輕型或重型地中海貧血，α地中海貧血多見黑人(黑人中至少有一個(gè)基因缺陷)，β地中海貧血多見地中海地區(qū)或東南亞。我國(guó)長(zhǎng)江以南各省報(bào)道，廣東、廣西、海南、四川、重慶等省區(qū)發(fā)病率高，北方罕見。如果夫同型地中海型貧血的原因者，每次懷孕，其孩子有1/4的機(jī)會(huì)正常，1/2的機(jī)會(huì)是原因者，另外1/4的機(jī)會(huì)是重型地中海型貧血患者，在遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷方面是非常重要的疾病。中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液內(nèi)科劉加軍

海洋性貧血3種類型:

(1)重型:出生數(shù)日貧血、肝脾腫大進(jìn)行性加重、黃疸、發(fā)育不良，其特殊表現(xiàn)為頭大、眼距擴(kuò)大、鞍鼻、額突出、兩頰突出骨骼變化是由骨髓造血功能亢進(jìn)、骨髓勝利變寬、皮質(zhì)變薄引起的。少數(shù)患者在肋骨和脊椎之間發(fā)生胸腔腫塊，也可以看到膽石癥、下肢潰瘍。常見并發(fā)癥有急性心包炎、繼發(fā)性脾功能亢進(jìn)、繼發(fā)性血色病。

(2)中間型:從輕度到中度貧血，患者多數(shù)可以活到大人。

(3)輕量:輕度貧血或無癥狀，一般在調(diào)查家族史時(shí)發(fā)現(xiàn)。

病因和發(fā)病機(jī)制

本病是由于珠蛋白基因的缺失或點(diǎn)突變所致。組成珠蛋白的肽鏈有4種，即α、β、γ、δ鏈，分別由其相應(yīng)的基因編碼，這些基因的缺失或點(diǎn)突變可造成各種肽鏈的合成障礙，致使血紅蛋白的組分改變。通常將地中海貧血分為α、β、△β和△4種，其中以β和α地中海貧血為常見。

1.β地中海貧血人類β珠蛋白基因群位于11p15.5。β地中海貧血(簡(jiǎn)稱β地貧)的發(fā)生主要是基因點(diǎn)突變，少數(shù)是基因缺失?；蛉笔Ш鸵恍c(diǎn)突變完全抑制了β鏈的生成，稱為β0地貧；一些點(diǎn)突變抑制了β鏈的生成部分，稱為β+地貧。

β地貧基因突變較多，目前已發(fā)現(xiàn)的突變點(diǎn)達(dá)100多種，國(guó)內(nèi)已發(fā)現(xiàn)28種。其中常見的突變有6種:①β41-42(-TCTT)，約占45%②IV-IV-ii654(。C-ithon→Thond)，約占24%③β17-bond-a→Thond-14%左右④TATA盒-28-iiii(athonda)，約占9%⑤β71-72(+A)，約占2%⑥26(GG→A)，即HbE26，約占2%。

重型β地貧是β0或β+地貧的純合子或β0和β+地貧的雙重雜合子，由于β鏈的生成完全或幾乎完全受到抑制，因此含有β鏈的HbA合成減少或消失，多馀的α鏈與γ鏈結(jié)合成HbF(ba2HbF的氧氣結(jié)合力高，患者組織缺氧。過剩的α鏈沉積在幼紅細(xì)胞和紅細(xì)胞中，形成α鏈涵體附著在紅細(xì)胞膜上使其僵硬，在骨髓內(nèi)大多被破壞，造成無效造血。含有包含體的一部分紅細(xì)胞成熟釋放到外周血，但通過微循環(huán)容易破壞的包含體也影響紅細(xì)胞膜的透過性，紅細(xì)胞的壽命縮短。由于上述原因，兒童在臨床上患有慢性溶血性貧血。貧血和缺氧刺激紅細(xì)胞生成素的分泌量增加，骨髓增加造血，引起骨骼的變化。貧血增加腸道對(duì)鐵的吸收，加上治療過程中的反復(fù)輸血，鐵在組織中大量貯藏，引起鐵血黃素沉著癥。

輕型地貧是β0或β+地貧的雜合子狀態(tài)，β鏈的合成只有輕度減少，病理生理變化極為輕微。中間型β地貧是一些β+地貧的雙雜合子和一些地貧的變異型純合子，或兩種不同變異型珠蛋白生成障礙性貧血的雙雜合子狀態(tài)，其病理生理變化介于重型和輕型之間。

2.α地中海貧血人類α珠蛋白基因群位于16Pter-p13.3。每個(gè)染色體各有兩個(gè)α珠蛋基因，一對(duì)染色體共有四個(gè)α珠蛋白基因。大多數(shù)α地中海貧血(簡(jiǎn)稱α地貧)是由α珠蛋白基因缺失引起的，少數(shù)是由基因點(diǎn)突變引起的。若僅是一條染色體上的一個(gè)α基因缺失或缺陷，則α鏈的合成部分受抑制，稱為α+地貧；若每一條染色體上的2個(gè)α基因均缺失或缺陷，稱為α0地貧。

重型α地貧是α0地貧的純合子狀態(tài)，其4個(gè)α珠蛋白基因缺失或缺陷，完全無α鏈生成，因此含α鏈的Hha、HbA2和HbF合成減少。患者在胎兒期發(fā)生了大量伽馬鏈合成γ4。Hbbarts對(duì)氧氣的親合力極高，組織缺氧引起胎兒水腫綜合征。中間型和α地貧是α0和α+地貧的雜合子狀態(tài)，由于α珠蛋白基因缺失或缺陷，患者只能合成少量α鏈，其多馀β鏈合成HbH(β4)。HbH對(duì)氧的親合力高，血紅蛋白不穩(wěn)定，容易在紅細(xì)胞內(nèi)變性沉淀形成涵洞體，紅細(xì)胞膜僵硬，紅細(xì)胞壽命縮短。

輕型α地貧是α+地貧純合子或α0地貧雜合子狀態(tài)，它僅有2個(gè)α珠蛋白基因缺失或缺陷，故有相當(dāng)數(shù)量的α鏈合成，病理生理改變輕微。靜止型α地貧是α+地貧雜合子狀態(tài)，它僅有一個(gè)α基因缺失或缺陷，α鏈的合成略為減少，病理生理改變非常輕微。

臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查

(1)β地中海貧血

根據(jù)病情的重要性，分為以下3種。

1.重型又稱Cooley貧血。患兒出生時(shí)沒有癥狀，從3~12個(gè)月開始發(fā)病，慢性貧血，顏色蒼白，肝脾大，發(fā)育不良，常有輕度黃疸，癥狀隨年齡增長(zhǎng)而明顯。由于骨髓代償性增生導(dǎo)致骨骼變大、髓腔增寬，先發(fā)生于掌骨，以后為長(zhǎng)骨和肋骨； 1 歲后顱骨改變明顯，表現(xiàn)為頭顱變大、額部隆起、顴高、鼻梁塌陷，兩眼距增寬，形成地中海貧血特殊面容?；純航?jīng)常發(fā)生氣管炎和肺炎。當(dāng)并發(fā)含鐵血黃素沉著癥時(shí)，因過多的鐵沉著于心肌和其它臟器如肝、胰腺、腦垂體等而引起該臟器損害的相應(yīng)癥狀，其中最嚴(yán)重的是心力衰竭，它是貧血和鐵沉著造成心肌損害的結(jié)果，是導(dǎo)致患兒死亡的重要原因之一。本病如不治療，多于5歲前死亡。

實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血象呈小細(xì)胞低色素性貧血，紅細(xì)胞大小不等，中央淺染區(qū)擴(kuò)大，出現(xiàn)異形、靶形、碎片紅細(xì)胞和有核紅細(xì)胞、點(diǎn)彩紅細(xì)胞、嗜多染性紅細(xì)胞、豪-周氏小體等；網(wǎng)織紅細(xì)胞正常或增高。骨髓象呈紅細(xì)胞系統(tǒng)增生明顯活躍，以中、晚幼紅細(xì)胞占多數(shù)，成熟紅細(xì)胞改變與外周血相同。紅細(xì)胞滲透脆性明顯減低。HbF含量明顯增加，多為>0.40，是診斷重型β貧困的重要依據(jù)。顱骨x片顯示顱骨內(nèi)外板變薄，板障變寬，骨皮質(zhì)之間出現(xiàn)垂直短發(fā)樣骨刺。

2.輕型患者無癥狀或輕度貧血，脾不大或輕度大。病程良好，可以活到老年。本病易被忽容易被忽視，大多數(shù)都是在重癥患者家庭調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)的。

實(shí)驗(yàn)室檢查:成熟的紅細(xì)胞有輕度的變化，紅細(xì)胞的滲透比正?；驕p少，血紅蛋白電泳顯示HbA2含量增加(0.035~0.060)是本型的特征。HbF含量正常。

3.中間型多出現(xiàn)幼兒期癥狀，其臨床表現(xiàn)介于輕型和重型之間，中度貧血，脾輕或中度大，有無黃疸，骨變輕。

實(shí)驗(yàn)室檢查:外周血象和骨髓象變化重，紅細(xì)胞脆性減少，HbF含量約為0.40~0.80，HbA2含量正?；蛟黾?。

(2)α地中海貧血

1.靜止型對(duì)患者沒有癥狀。紅細(xì)胞形態(tài)正常，出生時(shí)臍帶血中Hbbart，含量為0.01~0.02，但3個(gè)月后消失。

2.輕型患者無癥狀。紅細(xì)胞形態(tài)有輕度改變，如大小不等、中央淺染、異形等；紅紐胞滲透脆性降低；變性珠蛋白小體陽性； HbA2和HbF含量正?；蛏缘??；純耗氀狧b Bart's含量為0.034～0.140，于生后6個(gè)月時(shí)完全消失。

3．中間型又稱血紅蛋白H病。此型臨床表現(xiàn)差異較大，出現(xiàn)貧血的時(shí)間和貧血輕重不一。大多在嬰兒期以后逐漸出現(xiàn)貧血、疲乏無力、肝脾大、輕度黃疽；年齡較大患者可出現(xiàn)類似重型β地貧的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性藥物、抗瘧疾藥物等可誘發(fā)急性溶血，加重貧血，發(fā)生溶血危象。

實(shí)驗(yàn)室檢查:外周血象和骨髓象的變化類似于重型β地貧的紅細(xì)胞滲透脆性減少的變性珠蛋白小體陽性HbA2和HbF含量正常。出生時(shí)血液含量約為0.25Hb，Barts和少量HbH，隨著年齡的增長(zhǎng)，HbH取代Hbbarts，其含量約為0.024~0.44。包含體生成試驗(yàn)陽性。

4.重型又稱Hbtbarts，胎兒水腫綜合征。胎兒經(jīng)常在30~40周內(nèi)流產(chǎn)、死胎或分娩后30分鐘內(nèi)死亡，胎兒嚴(yán)重貧血、黃疸、浮腫、肝脾腫大、腹水、胸水。胎盤又大又脆。

實(shí)驗(yàn)室檢查:外周血成熟紅細(xì)胞形態(tài)發(fā)生重型β地貧等變化，核紅細(xì)胞和網(wǎng)絡(luò)編織紅細(xì)胞明顯增加。血紅蛋白中幾乎都是Hb，Hb，HbA2，HbF。

診斷與鑒別診斷

根據(jù)臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，結(jié)合陽性家族史，一般可以進(jìn)行診斷。有條件時(shí)，可以進(jìn)行基因診斷。本病須與下列疾病鑒別。

1．缺鐵性貧血輕型地中海貧血的臨床表現(xiàn)和紅細(xì)胞的形態(tài)改變與缺鐵性貧血有相似之處，故易被誤診。但缺鐵性貧血常有缺鐵誘因，血清鐵蛋白含量減少，骨髓外鐵粒幼紅細(xì)胞減少，紅細(xì)胞游離原葉琳升高，鐵劑治療有效等資金鑒別。

2.傳染性肝炎貧血較輕，傳染性肝炎或肝硬化伴有肝脾腫大、黃疸，少數(shù)病例也有肝功能損害，容易誤診為黃疸型肝炎或肝硬化。但是，通過病史詢問、家庭調(diào)查、紅細(xì)胞形態(tài)觀察、血紅蛋白電泳檢查可以識(shí)別。

治療

輕療。中間型和重型地貧應(yīng)采取下列一種或數(shù)種方法給予治療。

1.一般治療注意休息和營(yíng)養(yǎng)，積極預(yù)防感染。適當(dāng)補(bǔ)充葉酸和維生素E。

2.輸血和去鐵治療此法在目前仍是重要治療方法之一。

紅細(xì)胞輸注少量輸注法只適用于中型α和β地貧，不主張用于重型β地貧。重β地貧早期應(yīng)給予中、高輸血，使患兒生長(zhǎng)發(fā)育接近正常，防止骨病變。其方法是反復(fù)輸注濃縮紅細(xì)胞，使患兒血紅蛋白含量達(dá)到120~150g/L，然后每2~4周輸注濃縮紅細(xì)胞10~15ml/kg，使血紅蛋白含量維持在90~105g/L以上。但是，本法容易引起鐵血黃素沉著癥，應(yīng)同時(shí)給予鐵鰲合劑治療。

3.鐵鰲合劑常用于鐵胺(deferoxamine)，可以增加鐵從尿和糞便中排出，但不能阻止腸胃對(duì)鐵的吸收。通常規(guī)則輸注紅細(xì)胞，1年或10~20分鐘后進(jìn)行鐵負(fù)荷評(píng)價(jià)，如果有鐵超負(fù)荷(例如2000μg/L)，則開始使用鐵鰲合劑。去鐵胺每天25~50mg/kg，每晚連續(xù)1次皮下注射12小時(shí)，或者加入等滲透葡萄糖液滴8~12小時(shí)，每周5~7天，長(zhǎng)期應(yīng)用。或者加入紅細(xì)胞懸液緩慢輸注。去鐵胺的副作用不大，偶爾會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)，長(zhǎng)期使角偶爾發(fā)生白內(nèi)障和長(zhǎng)骨發(fā)育障礙，劑量過大會(huì)導(dǎo)致視力和聽覺減退。維生素c和鰲合劑的聯(lián)合應(yīng)用可以加強(qiáng)鐵胺從尿中排出鐵的作用，劑量為200rng/天。阿膠是我國(guó)傳統(tǒng)的補(bǔ)血處方，乳酸亞鐵是很好的二價(jià)補(bǔ)鐵制劑，市場(chǎng)上很多補(bǔ)血產(chǎn)品都是單獨(dú)作為處方使用的。鐵邊緣片將乳酸亞鐵、阿膠和蛋白鋅作為效果成分，補(bǔ)充鐵、生血和營(yíng)養(yǎng)三效合一，可以更好地預(yù)防和改善貧血，提高人體免疫力。

貧血地中海貧血

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