再生障礙性貧血與免疫功能紊亂的關(guān)系
血液內(nèi)科編輯
博禾醫(yī)生
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眾所周知，再生障礙性貧血是由多種原因引起的骨髓造血功能衰竭現(xiàn)象?；颊叩娜?xì)胞減少，威脅患者的生命。科學(xué)的護(hù)理工作有緩和的效果。下一位編輯介紹再生障礙性貧血病的信息。
1 免疫系統(tǒng)功能紊亂參與了造血干細(xì)胞的直接損傷
本世紀(jì)70年代,抗淋巴細(xì)胞球蛋白和/或環(huán)胞素A在臨床上用于再障患者的治療,取得了與骨髓移植同樣的臨床效果〔2〕,使人們認(rèn)識到再障的發(fā)病與免疫學(xué)因素有關(guān)。以后的研究也證明，免疫損傷與再障發(fā)病有著密切的關(guān)系,并認(rèn)為所有的免疫細(xì)胞及它們的可溶性產(chǎn)物都可能參與了對骨髓造血干細(xì)胞的損傷,尤其是T淋巴細(xì)胞亞群中的CD8+細(xì)胞。Maciejeuski〔3〕再障礙患者外周血液和骨髓存在大量細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞，直接或間接參與骨髓干細(xì)胞損傷。CD8+淋巴細(xì)胞在再障礙的急性期間被激活，不僅能抑制自己和普通人的造血細(xì)胞克隆的形成，還能產(chǎn)生大量的γ-干擾素(IFN-γ)和腫瘤壞死因子β(TNF-β)等造血細(xì)胞抑制因子，這兩種淋巴因子在體外和體內(nèi)都能強(qiáng)烈抑制骨髓造血干細(xì)胞的增殖。1994年Nistico等〔5〕18例再障礙患者骨髓細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)γ-干擾素基因存在的14例高表現(xiàn)。其他類型的骨髓增生不良患者包括骨髓增生異常綜合征、低增生性白血病、化療引起的全血細(xì)胞減少等11例與普通人對照的20例骨髓細(xì)胞中，沒有擴(kuò)大到γ-干擾素基因。骨髓細(xì)胞中γ-干擾素基因的高表現(xiàn)被認(rèn)為是再障礙與其他骨髓增生不良癥的標(biāo)志之一。進(jìn)一步研究表明，再障礙患者骨髓細(xì)胞中γ-干擾素基因的高表現(xiàn)與臨床免疫抑制劑的治療效果密切相關(guān)。14例γ-干擾素基因表現(xiàn)高的患者經(jīng)免疫抑制劑治療后，取得良好的臨床效果，骨髓細(xì)胞中γ-干擾素基因表現(xiàn)比治療前明顯減少。在有些再障患者中,不僅T淋巴細(xì)胞參與了再障的發(fā)生,單核?巨噬細(xì)胞及產(chǎn)生抗體的B淋巴細(xì)胞也能夠抑制造血干細(xì)胞克隆的形成。在再障礙的發(fā)病學(xué)研究中，也有違反上述結(jié)論的實驗結(jié)果。例如，①正常的t淋巴細(xì)胞也能抑制骨髓干細(xì)胞的生長7，有些患者發(fā)現(xiàn)外周血液中的CTL無法抑制自己的骨髓造血干細(xì)胞的生長。②γ-干擾素在IL-3存在的條件下，不僅能抑制骨髓造血干細(xì)胞的生長，還能促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞的增殖〔8〕。③產(chǎn)生抗體的b淋巴細(xì)胞參與再障礙的發(fā)生，患者血清應(yīng)能抑制正常人骨髓造血干細(xì)胞的生長。相反，許多患者的血清可以刺激造血干細(xì)胞的生長。有些人認(rèn)為再障礙患者不僅有免疫系統(tǒng)的激活，還有免疫系統(tǒng)的抑制。理由是①骨髓是造血器官，也是免疫器官。在造血功能衰竭的同時，免疫細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量也受到影響，再障礙患者外周血和骨髓淋巴細(xì)胞相對上升，其絕對值仍在下降。②再障礙和白血病一樣，也是克隆性疾病。病毒感染、電離放射線和細(xì)胞毒性藥物引起的細(xì)胞損傷有兩種情況:一種是與細(xì)胞生長分化相關(guān)的癌基因的激活，促進(jìn)細(xì)胞惡性增殖、分化障礙，促進(jìn)白血病的發(fā)生，另一種是促進(jìn)細(xì)胞生長分化的基因滅活，使細(xì)胞生長分化停滯，引起骨髓增殖不良。也就是說，再障礙患者中有潛在的病變細(xì)胞克隆。免疫監(jiān)測作為人體免疫系統(tǒng)的重要功能之一，應(yīng)該識別并清除該病變克隆，但再障礙患者因免疫系統(tǒng)的不健全而無法實現(xiàn)，一部分慢性再障礙患者進(jìn)化為MDS或白血病10。
2免疫功能紊亂可以促進(jìn)造血干細(xì)胞的枯萎
細(xì)胞的枯萎和增殖是同一事物的兩個方面，在維持正常組織細(xì)胞數(shù)量平衡方面具有同等重要意義。Maciejewski等11再障礙患者骨髓中CD34+細(xì)胞的數(shù)量明顯低于正常人，克隆的形成能力也大幅度降低。Morley〔12〕再障礙患者骨髓細(xì)胞的DNA修復(fù)能力受到抑制，在免疫抑制劑治療后，這種修復(fù)抑制也無法恢復(fù)。在完整的細(xì)胞周期中，DNA損傷的修復(fù)在G1期完成，只要完成DNA損傷的修復(fù)，細(xì)胞就有可能進(jìn)入s期，如果不能完成分裂的DNA損傷的修復(fù)，細(xì)胞就停滯在G1期，最后枯萎。Philport〔13〕通過流式細(xì)胞計研究發(fā)現(xiàn)，再障礙患者外周血液和骨髓CD34+細(xì)胞枯萎的數(shù)量明顯高于正常人，對枯萎感應(yīng)因素的敏感性增加。在再障礙患者中，免疫功能的障礙可以通過以下方法誘發(fā)造血干細(xì)胞的枯萎:①直接誘發(fā)細(xì)胞的枯萎。再障礙患者中存在大量激活的CD8+T淋巴細(xì)胞及其發(fā)生的IFN-γ和LT，可直接誘發(fā)造血干細(xì)胞的凋亡(14)②細(xì)胞因子通過Fas抗原或IL-1β轉(zhuǎn)換酶(ICE)誘發(fā)細(xì)胞的凋亡。Fas抗原(CD95)是神經(jīng)生長因子受體/腫瘤壞死因子受體家庭的一員，其配體作用可以啟動細(xì)胞的凋亡8。正常的CD34+細(xì)胞幾乎沒有Fas抗原的表達(dá),IFN-γ和LT可通過提高Fas抗原的表達(dá)而介導(dǎo)靶細(xì)胞的凋亡〔15〕，而IL-1β則可能通過IL-1β轉(zhuǎn)換酶(ICE)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡〔16〕。③通過一氧化氮(NO)導(dǎo)致造血干細(xì)胞枯萎。NO作為重要的細(xì)胞信息分子有雙重作用，一方面參與細(xì)胞之間的信息傳遞，另一方面參與目標(biāo)細(xì)胞的損傷，引起DNA的斷裂和基因的突變，可以在體外誘導(dǎo)很多細(xì)胞的凋亡17。NO供應(yīng)體可直接抑制正常人的骨髓或CD34+細(xì)胞的集成形成單位18。在再障患者中，高表達(dá)的IL-1,IFN-γ和TNF-β等造血抑制因子，能夠在許多細(xì)胞系中誘導(dǎo)一氧化氮聚合酶(NOS2)的合成〔19〕。NOS2一經(jīng)合成便可持續(xù)催化產(chǎn)生大量的一氧化氮(NO)，從而造成細(xì)胞毒性反應(yīng)，誘發(fā)許多細(xì)胞的凋亡。由此不難看出,造血抑制因子通過Fas，ICE和NO介導(dǎo)的造血干細(xì)胞的凋亡，也許是再障發(fā)病的重要分子基礎(chǔ)。
3 免疫功能的紊亂參與骨髓造血微環(huán)境的缺陷
骨髓的造血微環(huán)境，包括微循環(huán)和基質(zhì)。骨髓造血活動與骨髓微環(huán)境有著密切的關(guān)系。正常的骨髓竇狀隙微循環(huán)和基質(zhì)細(xì)胞是骨髓細(xì)胞正常造血的必要條件。因此，骨髓微環(huán)境的缺陷必然會導(dǎo)致骨髓造血干細(xì)胞增生不良。骨髓基質(zhì)細(xì)胞包括網(wǎng)狀細(xì)胞、纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨食細(xì)胞等，可以產(chǎn)生多種造血因子，參與骨髓造血細(xì)胞的生長分化。再障礙患者中，骨髓基質(zhì)細(xì)胞有明顯異常。與普通人相比，在再障礙患者的骨髓中，巨食細(xì)胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)、顆粒細(xì)胞-巨食細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和IL？2水平明顯上升，白細(xì)胞介素？1受體α拮抗劑（IL-1rα）水平明顯降低。臨床上，一些細(xì)胞因子可以作為再障礙患者的輔助治療，如重組的IL-1Rα、可溶性IL-1R、干細(xì)胞因子和造血成長因子，已經(jīng)進(jìn)行了有益的嘗試。
再生障礙性貧血和免疫功能障礙的關(guān)系相信大家都知道。疾病的發(fā)生會降低患者的身體質(zhì)量，降低患者的免疫力。許多疾病有機(jī)會鉆空子，大家在生活中要注意自己的行為習(xí)慣。
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