癲癇是一種嚴(yán)重威脅人們正常生活的重要疾病，藥物治療是癲癇患者的主要治療方法。及時(shí)服藥是治療癲癇的關(guān)鍵。患者及其家屬非常關(guān)心的另一個(gè)問(wèn)題是患者的藥物撤回。我們應(yīng)咨詢(xún)相關(guān)醫(yī)生進(jìn)行藥物撤回，不得擅自主張，以避免嚴(yán)重后果。

1.撤藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

一些患者長(zhǎng)期服藥，因?yàn)樗麄兒ε轮聫?fù)發(fā)。撤藥后復(fù)發(fā)率是多少？meta分析結(jié)果顯示，達(dá)≥2年緩解期癲癇患者撤藥后復(fù)發(fā)率為12%~66%，平均34%(95%)CI27%~43%)[2]；而且退藥后一年內(nèi)特別是6月內(nèi)復(fù)發(fā)率最高，然后逐漸下降。

2.撤藥還是繼續(xù)服藥

撤藥有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但復(fù)發(fā)率肯定比繼續(xù)服藥高嗎？大多數(shù)研究支持撤藥后短期內(nèi)復(fù)發(fā)率高于繼續(xù)服藥，但長(zhǎng)期隨訪(fǎng)后的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)意義[3、4、5]。同時(shí)，考慮到長(zhǎng)期用藥帶來(lái)的不良反應(yīng)和生活負(fù)擔(dān)，且退藥后復(fù)發(fā)患者重建藥物的治療效果不一定差[6、7]，一些研究發(fā)現(xiàn)，退藥可以顯著提高癲癇患者的認(rèn)知功能和行為能力[5、8]，因此傾向于對(duì)達(dá)到一定緩解期的癲癇患者進(jìn)行退藥，一旦決定減藥，應(yīng)逐步完全停藥[9]。癲癇治療的最終目標(biāo)不依賴(lài)于AEDs治療無(wú)發(fā)作，但癲癇患者無(wú)發(fā)作可撤藥多久？

3.撤藥時(shí)機(jī)

3.1.不同時(shí)機(jī)撤藥后癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)

表1列出了2000年至2011年癲癇患者撤藥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究結(jié)果。由于觀察對(duì)象、隨訪(fǎng)時(shí)間和研究方法不同，癲癇患者撤藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也不同。

表1癲癇患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不同時(shí)間(緩解期)

隨訪(fǎng)時(shí)間復(fù)發(fā)率a

Sillanp??等等[10]902~3年前瞻性?xún)和骄?2年37%

Hindley回顧性?xún)和?051≥平均69月32.4%

Lamdhade回顧性成人和兒童531≥2年平均5年19%

Olmez等[13]b前瞻性?xún)和?00≥2年平均39.9月27%

Ohta等[14]b,c前瞻性?xún)和?2≥3年>5年9.8%

Aktekin等前瞻性成人49≥平均37.2月57日

注:a"復(fù)發(fā)率":隨訪(fǎng)終點(diǎn)癲癇復(fù)發(fā)率；b:達(dá)到撤藥條件≥2年緩解期且EEG正常;c:研究對(duì)象為部分性發(fā)作的兒童癲癇患者。

3.2不同的撤藥時(shí)間對(duì)癲癇患者復(fù)發(fā)的影響

表1所列為觀察性研究，不能提示撤藥時(shí)間。為了研究癲癇患者的最佳撤藥時(shí)機(jī)，Sirven等[16]meta對(duì)5項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行了比較(&2>2年無(wú)癲癇發(fā)作)對(duì)復(fù)發(fā)的影響，早撤藥患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是晚撤藥患者的1.32倍(95%)CI1.02~1.70)提示兒童癲癇患者達(dá)到≥兩年無(wú)發(fā)作后才考慮撤藥，不合格的成人癲癇患者入選本研究。Cardos等[9]前瞻性比較2~3年和>3年緩解期的兒童和成人癲癇患者，發(fā)現(xiàn)兩者之間的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)意義(HR=1.00，95%CI0.45~2.22)，支持達(dá)≥2年無(wú)發(fā)作后可撤藥。而英國(guó)AEDs通過(guò)前瞻性、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)了緩解期≥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯低于3年&25=""specchio=""4=""2="">緩解期5年的2.6倍(95%)CI1.5~4.8)3~5年緩解期為1.6倍(95%)CI1.0~2.6)成人患者緩解期越長(zhǎng)，撤藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低。

雖然不同國(guó)家的學(xué)者有不同的觀點(diǎn)，但沒(méi)有研究支持成年患者&2年無(wú)發(fā)作可撤藥，一般認(rèn)為癲癇患者在考慮撤藥前應(yīng)至少2年無(wú)發(fā)作。但研究發(fā)現(xiàn)，隱源性部分性癲癇患兒可在1年緩解期后撤藥，因此最佳撤藥時(shí)間應(yīng)根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)確定，如以下復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素。

4.影響癲癇患者撤藥后復(fù)發(fā)的因素

4.1起病年齡

較明確是青少年期以后(≥16歲)起病是撤藥后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[18、19]，但兒童起病年齡的研究結(jié)果仍存在矛盾。Greenwood等[18]匯聚分析12項(xiàng)研究，認(rèn)為起病年齡&2hr="1.8，95%CI"1=""7=""1=""9=""altunbasak=""20="">2歲兒童復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是&6.82倍的2歲兒童(95%)CI1.41~33)。

4.2癲癇發(fā)作類(lèi)型

不同癲癇類(lèi)型對(duì)復(fù)發(fā)影響的研究結(jié)果不一致。MRC研究[3]發(fā)現(xiàn)部分發(fā)作(HR=2.51，95%CI1.00~6.30)是癲癇患者撤藥后易復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素，Schmidt等[2]對(duì)14項(xiàng)相關(guān)研究(包括兒童和/或成人癲癇患者)的匯聚分析支持上述結(jié)論，Sirven等[17]meta對(duì)項(xiàng)兒童患者撤藥研究分析，部分發(fā)作對(duì)撤藥后復(fù)發(fā)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)意義(HR=1.52，95%CI0.95~2.40)。Ramos-Lizana等[21]認(rèn)為癲癇發(fā)作類(lèi)型不是影響撤藥后復(fù)發(fā)的因素(HR=1.1，95%CI0.5~2.1)，而發(fā)作類(lèi)型的數(shù)量則與撤藥后復(fù)發(fā)有關(guān)，有多種發(fā)作類(lèi)型的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高(HR=2.0，95%CI1.0~3.8)。

4.3癲癇病因

Bouma發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能缺損患者撤藥后容易復(fù)發(fā)(p=0.010)。Cardoso等[22]發(fā)現(xiàn)腦影像學(xué)異常也是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，其他研究也有類(lèi)似的觀點(diǎn)[4]。Berg等[19]meta對(duì)25項(xiàng)相關(guān)研究(包括兒童和/或成人癲癇患者)的分析也發(fā)現(xiàn)，癥狀性癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于特發(fā)性癲癇(RR=1.55，95%CI1.21~1.98)提示癲癇患者有明確的病因(包括影像學(xué)檢查異常、神經(jīng)功能缺損等。)，撤藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。

4.4癲癇綜合征

難治性癲癇綜合征如Lennox-Gastaut綜合征、West綜合征和青少年肌陣攣性癲癇復(fù)發(fā)率高，被廣泛接受[1、23]。上述癲癇綜合征患者在考慮撤藥前應(yīng)至少5年緩解期。一些學(xué)者甚至認(rèn)為，這些癲癇綜合征患者應(yīng)該長(zhǎng)期服藥，而兒童良性癲癇撤藥后有良好的預(yù)后≥一年無(wú)可撤藥[24]。

4.5.癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度

前述Cardoso[9]發(fā)現(xiàn)癲癇控制前發(fā)作次數(shù)>10次≤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高(42.2%)vs18.4%，HR=2.73，95%CI1.22~6.07)，Lamdhade等[12]支持上述結(jié)論。Caviedes等[25]以局灶性癲癇兒童為觀察對(duì)象的復(fù)習(xí)研究發(fā)現(xiàn)，起病時(shí)間隔小于一個(gè)月是撤藥后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(RR=3.33，95%CI1.25~8.82)。Ohta等[14]前瞻性收集82例≥三年緩解期，和EEG癲癇患者正常后撤藥的臨床資料，隨訪(fǎng)5年以上，多因素分析顯示控制發(fā)作所需時(shí)間≥五年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高(HR=9.85，95%CI1.33~73.其他研究也有類(lèi)似的結(jié)論[4，15]。可以看出，癲癇藥物治療反應(yīng)不良，發(fā)作前發(fā)作次數(shù)多，頻率高，發(fā)作需要控制的老年人，撤藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。這些患者提倡繼續(xù)用藥，以延長(zhǎng)緩解時(shí)間。

4.6EEG

4.6.1治療前后EEG

關(guān)于EEG國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究了撤藥時(shí)機(jī)的指導(dǎo)意義?；仡櫺苑治?49例癲癇患兒治療前后的許羲萍等[26]EEG與停藥后復(fù)發(fā)的可能性有關(guān)，所有病例在治療后至少控制3年，腦電圖正常后開(kāi)始停藥。結(jié)果AEDs治療前EEG與正常人相比，臨床復(fù)發(fā)率高(23.7%)vs7.8%,χ2=4.52,p&0.治療后EEG恢復(fù)正常需要時(shí)間短的兒童復(fù)發(fā)率低，EEG恢復(fù)正常時(shí)間分別為1、2、3及≥復(fù)發(fā)率為0.2%、22.2%、25.0%和41.6%。Lamdhade等[12]回顧性分析531例≥1.癲癇患者（包括成人和兒童）5年緩解期的臨床資料，發(fā)現(xiàn)治療前EEG退藥后復(fù)發(fā)率較高(隨訪(fǎng)期復(fù)發(fā)率分別為46.15%，表明發(fā)作性廣泛性棘波及廣泛性多棘波者，p&0.002;34%，p&0.01)。

4.6.2撤藥前EEG

楊玉先等[27]對(duì)43例特發(fā)性癲癇患者進(jìn)行撤藥前V-EEG檢查，隨訪(fǎng)2年，發(fā)現(xiàn)撤藥前V-EEG所有癲癇放電者均復(fù)發(fā)，認(rèn)為撤藥前V-EEG檢查是必要的。一些學(xué)者分析了兩組外國(guó)數(shù)據(jù)，得出結(jié)論只有臨床停止發(fā)作的時(shí)間是唯一的停藥條件，不考慮EEG復(fù)發(fā)率為21%~40%，同時(shí)考慮EEG癲癇復(fù)發(fā)率僅為4%~27%，可見(jiàn)改善再停藥者EEG判斷癲癇停藥具有重要意義。Andersson進(jìn)一步分析不同類(lèi)型的[29]EEG異常對(duì)撤藥后復(fù)發(fā)的影響提示廣泛性3Hz棘波及不規(guī)則、廣泛性棘波的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高HR=2.56，95%CI1.19~5.88;HR=2.88，95%CI1.51~5.19)。以?xún)和颊邽橹?，以成人患者為主的研究沒(méi)有得出相同的結(jié)論[3]。

4.7AEDs

英國(guó)AEDs撤藥研究組研究[3]還發(fā)現(xiàn)，使用≥2種AEDs控制發(fā)作者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高(RR=1.79，95%CI1.34~2.39)，Ohta等研究也得出類(lèi)似的結(jié)果。Caviedes等[25]研究顯示:不同AEDs丙戊酸鈉>苯妥英鈉>苯巴比妥>撲米鈉>苯巴比妥>撲米癲癇>卡馬西平，其他研究[30]也得出類(lèi)似結(jié)論，但機(jī)制尚不清楚。

4.8其他研究發(fā)現(xiàn)，年齡[3]、智能障礙[18]等也可能是影響撤藥后復(fù)發(fā)的因素。

5.撤藥速度

Serra等[31]觀察1月和6月57例兒童癲癇患者對(duì)復(fù)發(fā)的影響，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率無(wú)差異，Ranganathan等[32]meta分析顯示快速撤藥(撤藥時(shí)間)≤3月)和緩慢撤藥(>3月)對(duì)癲癇復(fù)發(fā)的影響沒(méi)有區(qū)別。以上研究樣本量較小，均以?xún)和d癇患者為觀察對(duì)象，成人癲癇患者撤藥速度較少。Altunbasak[20]前瞻性觀察可能影響癲癇退出后復(fù)發(fā)的因素。研究對(duì)象包括4~20歲癲癇患者。多因素分析表明，退出時(shí)間>5個(gè)月的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高≤撤藥者在5個(gè)月內(nèi)完成(RR=0.270，95%CI0.077~0.929)。

6.撤藥后復(fù)發(fā)的機(jī)制

撤藥后復(fù)發(fā)機(jī)制尚不明確。Armijo等[30]研究藥理基礎(chǔ)，提出兩種可能的解釋?zhuān)阂皇侨狈ΡＷo(hù)機(jī)制，應(yīng)立即重建藥物治療；二是戒斷綜合征，僅適用于停止苯二氮桌、苯巴比妥和撲米癲癇，一般不需要立即重建。以上兩種機(jī)制可以同時(shí)存在，今后要加強(qiáng)這方面的研究，更全面地指導(dǎo)臨床撤藥時(shí)機(jī)和速度的把握。

7.如何掌握癲癇患者的撤藥方法？

7.1.把握撤藥時(shí)機(jī)原則

一般來(lái)說(shuō)，癲癇患者達(dá)到≥2年無(wú)發(fā)作且EEG無(wú)癲癇波樣異常，停用AEDs是合理的。但如有以下因素，應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)繼續(xù)治療時(shí)間：①嬰幼兒或青少年??；②部分發(fā)作和發(fā)作類(lèi)型≥2種;③有明確的病因，包括影像學(xué)異常、神經(jīng)功能障礙或精神檢查異常；④一些癲癇綜合征，如Lennox-Gastaut綜合征、West青少年肌陣攣等綜合征；⑤癲癇藥物治療反應(yīng)不良，發(fā)作控制前發(fā)作頻率高，以及達(dá)控時(shí)間長(zhǎng);⑥撤藥前EEG異常，尤其是癲癇樣放電者；⑦治療期間使用≥2種AEDs;⑧有家族史。

7.2.把握撤藥速度的原則

雖然最佳撤藥速度沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，但一般不提倡快速撤藥，尤其是成年患者，撤藥過(guò)程應(yīng)至少3個(gè)月；對(duì)于上述情況AEDs撤藥后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)緩慢(6~12個(gè)月)；如果多種藥物聯(lián)合治療，每種藥物的撤藥過(guò)程至少為4~8周。

7.33聯(lián)合用藥撤藥原則

癲癇患者一般先逐漸停用次選藥物，再逐漸停用首選藥物AEDs;若同時(shí)使用兩種首選AEDs，由兩種藥物的作用大小決定，即最終停止主要作用AEDs。也有研究認(rèn)為，應(yīng)該先停止引起戒斷綜合征的藥物，然后停止副作用大、抗癲癇作用弱的藥物，但支持最終停止主要作用的藥物[30、33]。

7.撤藥期和撤藥后定期檢測(cè)EEG

Verrotti等[33]研究表明，復(fù)發(fā)患者中撤藥期EEG癲癇樣波患者占67%，而未復(fù)發(fā)患者只占10%。作者認(rèn)為，撤藥期間應(yīng)定期進(jìn)行EEG檢測(cè)，并出現(xiàn)EEG癲癇樣波者需重建或加量AEDs保持劑量。pavlovi?[23]研究還發(fā)現(xiàn)，撤藥期間及撤藥后EEG癲癇樣波異常是撤藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素(HR=4.00，95%CI1.39~11.5)。楊玉賢等[27]還發(fā)現(xiàn)，停藥后第一年是臨床復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)期，建議停藥后繼續(xù)進(jìn)行臨床V-EEG1~2年隨訪(fǎng)(1次/年)為妥。由此可見(jiàn)，撤藥期間和撤藥后定期EEG檢查是必要的。

7.5.撤藥后復(fù)發(fā)的研究和處理原則

撤藥癲癇患者復(fù)發(fā)后是否立即重建藥物治療？如何患者如何重建藥物治療？目前相關(guān)研究較少。Chadwick在英國(guó)等[34]AEDs409例復(fù)發(fā)患者進(jìn)一步隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)后重建治療者和復(fù)發(fā)后增加劑量，預(yù)后良好，認(rèn)為重建藥物治療非常重要。Schmidt等[2]認(rèn)為5歲前伴有神經(jīng)功能損傷和(或)精神癥狀、癲癇病程長(zhǎng)的兒童、青年肌陣攣性癲癇、復(fù)雜部分患者復(fù)發(fā)控制效果差，其他研究也有類(lèi)似結(jié)論[6、10]，一旦復(fù)發(fā)也應(yīng)立即重建治療。

8.總結(jié)和展望

目前，幾乎所有的外國(guó)研究都依賴(lài)于志愿者，中國(guó)缺乏相應(yīng)的研究。癲癇患者仍需進(jìn)行多中心、大樣本和隨機(jī)控制研究。除上述臨床因素外，還應(yīng)考慮患者的工作性質(zhì)、提高患者的生活質(zhì)量等因素，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療。臨床工作者在決定撤回藥物之前，有義務(wù)告知患者及其家屬撤回藥物后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并尊重患者及其家屬的意愿。

作為癲癇患者，有效、正確的治療是治愈癲癇的重要手段。癲癇是一種嚴(yán)重的疾病，困擾著人們的正常生活。它有一種特殊的疾病，發(fā)病后患者失去意識(shí)。它是一種對(duì)患者家屬影響極大的發(fā)作性疾病。我們必須盡早治療，正確治療，努力盡快康復(fù)。