近幾年，基于T細(xì)胞的新型免疫療法取得了前所未有的突破，其中最為突出的是CAR-T療法，此外基于T細(xì)胞的免疫治療技術(shù)TCR-T的研究應(yīng)用在實(shí)體瘤中也初現(xiàn)曙光，憑借其能夠靶向腫瘤內(nèi)多種抗原的優(yōu)勢(shì)，吸引了越來(lái)越多人的關(guān)注。

TCR-T療法簡(jiǎn)介及發(fā)展歷史

細(xì)胞受體基因工程改造的T細(xì)胞療法（TCR-T療法）是通過(guò)向普通T細(xì)胞中轉(zhuǎn)導(dǎo)嵌合抗原受體（融合抗原結(jié)合域及細(xì)胞信號(hào)結(jié)構(gòu)域）或者TCRα/β異二聚體，來(lái)提高特異性識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）的TCR的親和力和免疫細(xì)胞的戰(zhàn)斗力，使T淋巴細(xì)胞能夠重新高效地識(shí)別靶細(xì)胞、在體內(nèi)發(fā)揮較強(qiáng)的抗腫瘤免疫效應(yīng)。TCR-T療法不僅可以像化學(xué)治療一樣快速殺滅腫瘤，還可以避免疫苗和T淋巴細(xì)胞檢查點(diǎn)療法的延遲效應(yīng)。目前TCR-T療法主要瞄準(zhǔn)實(shí)體瘤市場(chǎng)，在國(guó)際上已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)。

TCR-T行業(yè)發(fā)展經(jīng)歷了1999-2005年的探索期從2006年開始發(fā)展期。最早的TCR-T療法研究報(bào)道是1999年Clay等在研究黑色素瘤的治療方法時(shí)發(fā)現(xiàn)TCR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)至患者外周血淋巴細(xì)胞后，可在體外產(chǎn)生具有腫瘤反應(yīng)性的細(xì)胞毒性T淋巴。此后，TCR-T技術(shù)在發(fā)展過(guò)程中經(jīng)歷了四次迭代：

第一代TCR-T是從患者T細(xì)胞中分離出腫瘤抗原特異性識(shí)別的T細(xì)胞亞群，經(jīng)體外擴(kuò)增后回輸治療。由于這種T細(xì)胞克隆數(shù)量極少，個(gè)體差異很大，因此很難產(chǎn)業(yè)化。

第二代TCR-T是通過(guò)克隆上述腫瘤抗原特異性識(shí)別的T細(xì)胞，獲取其TCR基因序列，再轉(zhuǎn)導(dǎo)至患者的外周T細(xì)胞上，這種方法使得TCR-T產(chǎn)業(yè)化成為可能。

第三代TCR-T是通過(guò)優(yōu)化TCR的親和力，使其能夠更好地識(shí)別腫瘤抗原，再將其轉(zhuǎn)導(dǎo)至患者T細(xì)胞上，整體提高TCR-T的成藥性。

第四代TCR-T是靶向腫瘤新抗原（Neoantigen）的高特異性細(xì)胞療法，腫瘤應(yīng)答和安全性大幅提高，但由于個(gè)體突變差異，治療可及性還有待進(jìn)一步研究。

TCR-T療法臨床研究進(jìn)展

2022年1月25日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100）用于 HLA-A*02:01 陽(yáng)性的無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者。這是一種雙特異性 gp100 肽-HLA 導(dǎo)向的CD3-T細(xì)胞接合劑。成為全球首個(gè)上市的TCR藥。

根據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)，截至目前，全球處于臨床前及以上研究階段的藥物共有117個(gè)，其中臨床前61個(gè)、臨床1期30個(gè)、臨床2期23個(gè)。全球在研的TCR-T項(xiàng)目中，70%以上適應(yīng)癥為實(shí)體瘤，主要包括轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤和宮頸癌等。從靶點(diǎn)來(lái)看，癌-睪丸（CT）抗原依然是研發(fā)熱點(diǎn)，靶向NY-ESO-1的項(xiàng)目數(shù)量位居前列。

此外，目前TCR-T療法進(jìn)展較快的主要有Adaptimmune Therapeutics的 ADP-A2M4CD8、Kite Pharma (Gilead Sciences)的 NY-ESO-1 TCR、華夏英泰的 YT-E001等，均處在II期臨床研究階段。

當(dāng)前全球已經(jīng)展開的“免疫細(xì)胞治療”臨床研究，在ClinicalTrial.gov上注冊(cè)的有9003項(xiàng)，其中，中國(guó)有1020項(xiàng)，位居全球第二位。全球制藥巨頭積極布局細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域，加速了臨床應(yīng)用進(jìn)程。國(guó)內(nèi)企業(yè)中，香雪精準(zhǔn)、華夏英泰、天科雅、西比曼等也加入TCR-T賽道。其中，香雪精準(zhǔn)的高親和TCR-T新藥TAEST16001獲得了國(guó)內(nèi)首個(gè)TCR-T臨床試驗(yàn)許可