編者按，某制藥企業(yè)對一種解熱鎮(zhèn)痛類中成藥的口服溶液擬申請將其原有的適用人群(12歲以上～成年人 )，按照"每千克體重的服用標(biāo)準(zhǔn)"擴(kuò)大至嬰幼兒(6個月～2歲)。這看似簡單的服用對象的改變，卻可能存在著較大的安全隱患。本期我們邀請從事口服液制劑生產(chǎn)的有關(guān)專家，通過分析這種口服液的生產(chǎn)處方，來說明更改藥物適用年齡范圍可能存在的安全問題。希望通過這個例子和對處方中輔料的分析，能引起藥品研發(fā)生產(chǎn)者對輔料安全性的關(guān)注。

做客專家

由于口服液體制劑(包括溶液劑，糖漿劑，混懸劑，干混懸劑等)具有服用方便，起效快，口感好的特點(diǎn)，所以該劑型在兒科藥物制劑的處方設(shè)計中經(jīng)常使用。考慮到兒童在不同生長發(fā)育期各器官的生理功能狀態(tài)的不同，兒童藥物的劑型設(shè)計除應(yīng)注重療效外，安全性必須放在首位予以考慮。這其中除了藥物有效成分外，藥用輔料也是直接影響到藥物安全性的重要因素之一。

據(jù)了解上述申請藥品除含有三種主要治療成分和大量蔗糖外，處方中有抑菌劑苯甲酸鈉、助懸劑和穩(wěn)定劑黃原膠以及若干種人工合成的矯味劑和著色劑等輔料。分析這個處方，三種主要治療成分均為OTC復(fù)方制劑的活性成分，均可應(yīng)用于兒童制劑，只要按照不同年齡和體重給藥，其安全性和療效應(yīng)該有保證。所以本品安全隱患主要來自處方中苯甲酸鈉、黃原膠等輔料的選擇和用量。

處方中苯甲酸鈉是常用的抑菌劑，歐盟收載作為食品添加劑使用，美國FDA《非活性成分指南》中，苯甲酸鈉可用于口服溶液、混懸劑、糖漿劑、片劑以及外用和陰道用制劑中。苯甲酸鈉在肝臟中代謝為馬尿酸由尿排出，對于慢性肝病患者服用含有大量苯甲酸鈉的制劑時要特別小心。此外苯甲酸鈉對胃腸也有一定的刺激性，曾有報道，苯甲酸及其鈉鹽可致變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。對苯甲酸鈉的允許日最大攝取量折算成苯甲酸的量為5毫克/千克體重，人口服苯甲酸的最小致死劑量為50 0毫克/千克體重。沒有文獻(xiàn)證明苯甲酸及其鈉鹽不能用于兒科制劑。從《美國臨床醫(yī)生手冊》(PDR)以及國外上市的類似產(chǎn)品的說明書中可知，該輔料也可用于兒童，但目前尚無苯甲酸鈉在兒童產(chǎn)品處方中確切用量的依據(jù)。因此對于6個月～2 歲的嬰幼兒，尤其是小于1歲的嬰兒，身體各器官特別是肝臟及消化道尚在發(fā)育過程中，將原本用于成人的處方不作任何調(diào)整、僅通過簡單的"按體重大小調(diào)整服用量"而將適用人群擴(kuò)大到6個月～2歲的嬰幼兒，處方中的苯甲酸鈉是否會損傷嬰幼兒尚未發(fā)育完全的肝臟?這應(yīng)當(dāng)引起藥品研發(fā)人員以及申請者的高度重視與關(guān)注。

黃原膠為一種高分子多糖，分子量大約為2×106。從化學(xué)結(jié)構(gòu)看，黃原膠的每個重復(fù)單元含有5個糖殘基( 包括兩個葡萄糖、兩個甘露糖和一個葡萄糖醛酸)。聚合物骨架由4個β-D-葡萄糖的重復(fù)單元通過1，4糖苷鍵連接構(gòu)成，因此其結(jié)構(gòu)與纖維素基本相同。黃原膠在口服和局部制劑、化妝品以及食品中廣泛使用。世界衛(wèi)生組織(WHO)規(guī)定10毫克/千克體重。所以考慮到嬰幼兒的發(fā)育情況，在設(shè)計口服制劑中應(yīng)該結(jié)合我國嬰幼兒的平均體重，在保證制劑物理穩(wěn)定性的情況下，酌情使用該輔料。此外針對處方中加入的人工合成香精、矯味劑以及著色劑，考慮到兒童或嬰幼兒用藥的安全性，也應(yīng)盡量少用這些輔料。

兒童用藥處方設(shè)計中輔料的選擇及用量除需要考慮制劑的物理、化學(xué)以及生物學(xué)的穩(wěn)定性外，了解輔料基本的安全性試驗數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)資料非常重要，在劑型設(shè)計以及在處方篩選過程中應(yīng)結(jié)合藥物具體的用法用量、治療周期、適應(yīng)證以及適用人群全面綜合地對輔料進(jìn)行篩選?？傊?，在兒童口服液體制劑的處方設(shè)計中，除應(yīng)重視其有效成分的合理配方，還應(yīng)在處方設(shè)計和篩選過程中關(guān)注主要輔料的選擇和用量，以使兒童用藥的安全性得到保障。