某制藥企業(yè)擬申請(qǐng)?jiān)m用人群(12歲以上~成人)解熱鎮(zhèn)痛中成藥口服溶液 )，按照"服用每公斤體重標(biāo)準(zhǔn)"擴(kuò)展到嬰幼兒(6個(gè)月~2歲)。服用對(duì)象的變化看似簡(jiǎn)單，但可能存在較大的安全隱患。在本期中，我們邀請(qǐng)了從事口服液制劑生產(chǎn)的專家來(lái)解釋改變藥物適用年齡范圍可能存在的安全。希望藥品研發(fā)生產(chǎn)者能夠通過(guò)對(duì)處方中輔料的例子和分析來(lái)關(guān)注輔料的安全性。

做客專家

由于口服液體制劑（包括溶液、糖漿、混合懸浮劑、干混合懸浮劑等）具有服用方便、效果快、味道好的特點(diǎn)，常用于兒科藥物制劑的處方設(shè)計(jì)?？紤]到不同生長(zhǎng)發(fā)育期各器官的生理功能狀態(tài)不同，兒童藥物的劑型設(shè)計(jì)除了注重療效外，還必須首先考慮安全性。除藥物有效成分外，藥用輔料也是直接影響藥物安全的重要因素之一。

據(jù)了解，上述申請(qǐng)藥品除含有三種主要治療成分和大量蔗糖外，還含有抑菌劑苯甲酸鈉、懸浮劑和穩(wěn)定劑黃原膠，以及多種合成矯正劑和著色劑。分析這個(gè)處方，三種主要治療成分都是OTC復(fù)方制劑的活性成分可用于兒童制劑，只要按不同年齡和體重給藥，就應(yīng)保證其安全性和療效。因此，本產(chǎn)品的安全隱患主要來(lái)自處方中苯甲酸鈉、黃原膠等輔料的選擇和用量。

苯甲酸鈉是處方中常用的抑菌劑，用作食品添加劑。FDA苯甲酸鈉可用于口服溶液、混懸劑、糖漿劑、片劑、外用和陰道制劑。苯甲酸鈉在肝臟中代謝為馬尿酸，由尿液排出。慢性肝病患者服用含有大量苯甲酸鈉的制劑時(shí)應(yīng)特別小心。此外，苯甲酸鈉對(duì)胃腸道也有一定的刺激作用。據(jù)報(bào)道，苯甲酸及其鈉鹽會(huì)引起異常反應(yīng)。苯甲酸鈉允許日最大攝入量為5毫克/公斤，人口服苯甲酸最小致死劑量為50 體重0毫克/公斤。沒(méi)有證據(jù)表明苯甲酸及其鈉鹽不能用于兒科制劑?！睹绹?guó)臨床醫(yī)生手冊(cè)》(PDR)根據(jù)國(guó)外上市的類似產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，該配件也可用于兒童，但兒童產(chǎn)品處方中沒(méi)有苯甲酸鈉確切劑量的依據(jù)。所以6個(gè)月~2 年齡較大的嬰兒，特別是1歲以下的嬰兒，身體器官，特別是肝臟和消化道仍在發(fā)育過(guò)程中，最初用于成人的處方?jīng)]有任何調(diào)整，只有通過(guò)簡(jiǎn)單"根據(jù)體重調(diào)整劑量"將適用人群擴(kuò)大到6個(gè)月~2歲的嬰兒，處方中的苯甲酸鈉會(huì)損害尚未完全發(fā)育的肝臟嗎？這應(yīng)該引起藥品研發(fā)人員和申請(qǐng)人的高度重視和關(guān)注。

黃原膠是一種高分子多糖，分子量約為2×106。從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，黃原膠的每個(gè)重復(fù)單元含有5個(gè)糖殘基( 包括兩種葡萄糖、兩種甘露糖和一種葡萄糖醛酸)。聚合物骨架由架β-D-葡萄糖的重復(fù)單元由1、4糖苷鍵組成，因此其結(jié)構(gòu)與纖維素基本相同。廣泛應(yīng)用于口服和局部制劑、化妝品和食品中。世界衛(wèi)生組織(WHO)體重10毫克/公斤。因此，考慮到嬰幼兒的發(fā)育，在口服制劑的設(shè)計(jì)中，應(yīng)結(jié)合我國(guó)嬰幼兒的平均體重，在保證制劑物理穩(wěn)定性的同時(shí)，酌情使用輔料。此外，考慮到兒童或嬰兒用藥的安全性，處方中添加的合成香精、矯味劑和著色劑也應(yīng)盡量少用這些輔料。

除了考慮制劑的物理、化學(xué)和生物穩(wěn)定性外，了解輔助材料的基本安全試驗(yàn)數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)非常重要。在劑型設(shè)計(jì)和處方篩選過(guò)程中，應(yīng)結(jié)合藥物的具體用途、治療周期、適應(yīng)證和適用人群對(duì)輔助材料進(jìn)行綜合篩選?？傊趦和诜后w制劑的處方設(shè)計(jì)中，不僅要注意其有效成分的合理配方，還要注意處方設(shè)計(jì)和篩選過(guò)程中主要輔料的選擇和用量，以保證兒童用藥的安全。