作者： 黃仲平

自2021年下半年以來(lái)，上市了許多帶有鮮明特征的細(xì)分領(lǐng)域Biotech，這也反映了創(chuàng)新藥行業(yè)的一些發(fā)展趨勢(shì)。在前期管線豐富、研發(fā)投入巨大的生物科技公司陸續(xù)開(kāi)始產(chǎn)生營(yíng)收，并進(jìn)一步成長(zhǎng)為Biopharma之后，市場(chǎng)的主體開(kāi)始轉(zhuǎn)向那些在細(xì)分領(lǐng)域辛勤耕耘“小而美”的Biotech。

海創(chuàng)藥業(yè)便是又一家“小而美”的生物科技公司，主打氘代技術(shù)和PROTAC技術(shù)，聚焦前列腺癌等未被滿足的細(xì)分市場(chǎng)。然而，在創(chuàng)新藥行業(yè)集體回調(diào)的當(dāng)下上市，海創(chuàng)藥業(yè)還能受到歡迎嗎？

左手底層核心，右手強(qiáng)勢(shì)產(chǎn)品

一家新興Biotech，在研產(chǎn)品固然重要，擁有底層核心技術(shù)更能帶來(lái)估值的提升。

海創(chuàng)藥業(yè)股份有限公司（“海創(chuàng)藥業(yè)”）最引以為傲的底層核心就是其氘代藥物研發(fā)平臺(tái)、PROTAC靶向蛋白降解技術(shù)平臺(tái)、靶向藥物發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證平臺(tái)及先導(dǎo)化合物優(yōu)化篩選平臺(tái)四大核心技術(shù)平臺(tái)。

其中，氘代藥物研發(fā)平臺(tái)擁有包括氘代藥物發(fā)現(xiàn)、氘代位點(diǎn)選擇、氘代藥物設(shè)計(jì)、優(yōu)化與工藝研究等技術(shù)，海創(chuàng)藥業(yè)在氘代藥物立項(xiàng)、篩選及臨床路徑開(kāi)發(fā)上具備豐富的經(jīng)驗(yàn)；PROTAC技術(shù)被認(rèn)為是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的革命性技術(shù)，海創(chuàng)藥業(yè)是國(guó)內(nèi)最早開(kāi)展研發(fā)的藥企之一，在解決PROTAC分子的穩(wěn)定性、口服生物利用度、PK方面已積累了較豐富的經(jīng)驗(yàn)，目前已有多個(gè)品種在臨床前研究階段。

依托于上述核心技術(shù)平臺(tái)，海創(chuàng)藥業(yè)通過(guò)自主研發(fā)與合作引進(jìn)，構(gòu)建了豐富的產(chǎn)品管線，共有10項(xiàng)在研產(chǎn)品。其中，2項(xiàng)處于臨床III期、2項(xiàng)I期、2項(xiàng)處于臨床申報(bào)研究階段，4項(xiàng)產(chǎn)品處于臨床前研究階段。

來(lái)源：招股書(shū)

核心產(chǎn)品：HC-1119（AR抑制劑）

HC-1119是海創(chuàng)藥業(yè)自主研發(fā)的AR抑制劑，用于治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌，由其氘代藥物研發(fā)平臺(tái)研發(fā)。HC-1119能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制雄激素與AR結(jié)合，阻斷AR信號(hào)通路的傳遞，抑制前列腺癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡。

目前，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)HC-1119在美國(guó)可跳過(guò)I/II期臨床試驗(yàn)，直接進(jìn)入III期臨床，同時(shí)國(guó)家藥監(jiān)局也同意其在中國(guó)直接進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將于2023年獲批上市銷售。

HC-1119作用機(jī)制，來(lái)源：招股書(shū)

HP501（URAT1抑制劑）

HP501是海創(chuàng)藥業(yè)自主研發(fā)的URAT1抑制劑，用于治療高尿酸血癥和痛風(fēng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有90%的高尿酸血癥都是由于腎臟尿酸排出缺陷造成的，URAT1被認(rèn)為是治療高尿酸血癥/痛風(fēng)的一個(gè)重要靶點(diǎn)，HP501通過(guò)抑制URAT1可以抑制尿酸的重吸收，從而促進(jìn)尿酸從體內(nèi)的排泄。

目前，HP501的III期注冊(cè)性臨床試驗(yàn)已啟動(dòng)，并計(jì)劃2022年啟動(dòng)聯(lián)合XO抑制劑針對(duì)高尿酸血癥/痛風(fēng)和慢性腎病的臨床II期試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2023年提交上市申請(qǐng)。

HP518（降解AR的PROTAC藥物）

HP518是一個(gè)降解AR的治療前列腺癌的口服PROTAC藥物。其作用機(jī)制是通過(guò)PROTAC分子的靶點(diǎn)識(shí)別部分和E3連接酶識(shí)別部分分別同時(shí)識(shí)別和聯(lián)接靶點(diǎn)AR和E3連接酶，將此二者拉近，促使泛素蛋白轉(zhuǎn)移對(duì)靶點(diǎn)蛋白進(jìn)行聚泛素蛋白化標(biāo)記，進(jìn)而促使靶點(diǎn)蛋白通過(guò)蛋白酶體降解。

目前，HP518已在澳大利亞開(kāi)展臨床I期試驗(yàn)。

HP558（靶向CD44v6抑制劑）

HP558是一款First-in-class的特異性靶向CD44v6的抑制劑。CD44v6是生長(zhǎng)因子受體（Met、Ron、VEGFR-2）的共受體，HP558通過(guò)抑制其生長(zhǎng)因子信號(hào)傳遞而達(dá)到抗腫瘤的作用。海創(chuàng)藥業(yè)于2020年11月從由德國(guó)amcure GmbH公司License-in。

目前，HP558已在歐洲完成臨床I期試驗(yàn)，并已獲準(zhǔn)在中國(guó)境內(nèi)開(kāi)展II期臨床試驗(yàn)，目前正在取得臨床批件中。

最后，除了以上幾款進(jìn)展較快的在研產(chǎn)品外，海創(chuàng)藥業(yè)臨床前的管線還包括應(yīng)用PROTAC技術(shù)開(kāi)發(fā)的HC-X029和HC-X035、氘代技術(shù)開(kāi)發(fā)的HP530、小分子THRβ激動(dòng)劑HP515等。

而海創(chuàng)藥業(yè)如此豐富的在研產(chǎn)品，一定程度上也可以看出其追求“Best-in-class”和“First-in-class”的野心，但是目前市場(chǎng)已對(duì)氘代技術(shù)的前景產(chǎn)生質(zhì)疑，而PROTAC技術(shù)又太過(guò)于前沿，尚未有成功的案例，海創(chuàng)藥業(yè)能Hold得住嗎？

前景如何？

氘代藥物是不是研發(fā)“Me-better”的捷徑，從目前的發(fā)展現(xiàn)狀來(lái)看，是存在爭(zhēng)議的。

要了解氘代藥物的發(fā)展前景，我們需要從氘代技術(shù)的原理入手來(lái)了解。

氘（D），或重氫，是氫（H）自然存在的穩(wěn)定同位素。氘?dāng)y帶氫缺乏的中子，具有與氫類似的化學(xué)性質(zhì)，但氘能與碳形成低頻率且比與碳?xì)滏I更穩(wěn)定、能承受化學(xué)或酶促裂解的化學(xué)鍵（即C–D）。氘比氫有較小的摩爾體積和較低的親脂性，并且氘比氫重2倍，C-D鍵比C-H鍵短。碳-氘鍵的低振動(dòng)拉伸頻率使其與碳-氫鍵相比基態(tài)能量更低，促使其在氧化反應(yīng)中更穩(wěn)定。

氫和同位素之間的物理化學(xué)差異，來(lái)源：招股書(shū)

簡(jiǎn)而言之就是，氘代藥物可以在不損失藥物活性的前提下，通過(guò)改善其藥代動(dòng)力學(xué)特征或/和代謝譜等，最終達(dá)到降低給藥頻率或給藥劑量、提高患者服藥依從性、減小藥物不良反應(yīng)最終使臨床獲益的目的。

單從技術(shù)上講，氘代技術(shù)可以對(duì)許多已上市藥物進(jìn)行氘代改造，以達(dá)到“Best-in-class”。但現(xiàn)實(shí)情況卻是“資本市場(chǎng)似乎并不買賬”。

澤璟制藥是國(guó)內(nèi)第一個(gè)主打氘代藥物概念的上市藥企，其甲苯磺酸多納非尼已于2021年在國(guó)內(nèi)上市，是第一款上市的國(guó)產(chǎn)氘代藥物，且目前已產(chǎn)生了數(shù)千萬(wàn)的銷售收入。照理說(shuō)，得到市場(chǎng)驗(yàn)證后的創(chuàng)新企業(yè)，在資本市場(chǎng)的表現(xiàn)應(yīng)該會(huì)越來(lái)越好才對(duì)，可結(jié)果卻是其股價(jià)遭遇了連續(xù)5個(gè)月的大幅下跌，如今距跌破發(fā)行價(jià)僅一步之遙。

而據(jù)有關(guān)負(fù)責(zé)人表示，這或許就是氘代技術(shù)的部分局限性導(dǎo)致的，一者并不是所有的藥物都適用于使用氘代技術(shù)做進(jìn)一步優(yōu)化；二者氘代后的藥物分子有可能會(huì)發(fā)生代謝途徑的轉(zhuǎn)移，具有潛在的毒副作用；三者如今的原研藥專利逐漸增加了氘代化合物的專利保護(hù)難度，使得氘代技術(shù)的整體天花板下降明顯。

氘代原理示意圖，來(lái)源：招股書(shū)

那么，海創(chuàng)藥業(yè)最后的結(jié)局是否又會(huì)與澤璟制藥類似？其核心產(chǎn)品HC-1119的競(jìng)爭(zhēng)力又是如何？

就產(chǎn)品而言，目前在中國(guó)上市的AR抑制劑已有5種，包括氟他胺、比卡魯胺、恩扎盧胺、阿帕他胺以及達(dá)羅他胺。與HC-1119同樣處于臨床III期的AR抑制劑還有開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺和恒瑞醫(yī)藥的SHR3680，甚至其開(kāi)始的時(shí)間還要早于海創(chuàng)藥業(yè)。

雖說(shuō)，中國(guó)前列腺癌AR抑制劑市場(chǎng)規(guī)模從2015年的5億元增長(zhǎng)到2019年的9億元，預(yù)計(jì)到2024年，其市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到72億元，整體規(guī)模還是可以，但在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手實(shí)力強(qiáng)勁、且單品優(yōu)勢(shì)無(wú)法極限擴(kuò)大的情況下，最終就算產(chǎn)品成功上市，商業(yè)化能走到何種程度都沒(méi)辦法說(shuō)清。

誘導(dǎo)實(shí)現(xiàn)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解的方案和作用機(jī)理，來(lái)源：招股書(shū)

而就技術(shù)而言，海創(chuàng)藥業(yè)一直以來(lái)都號(hào)稱國(guó)內(nèi)最早開(kāi)展PROTAC領(lǐng)域研究，所儲(chǔ)備的技術(shù)可以快速評(píng)估PROTAC化合物的蛋白降解活性、設(shè)計(jì)目標(biāo)化合物，結(jié)合藥理學(xué)，藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估能力對(duì)PROTAC分子進(jìn)行發(fā)現(xiàn)、篩選、優(yōu)化和開(kāi)發(fā)PROTAC藥物。但真正意義上誰(shuí)才是中國(guó)PROTAC領(lǐng)域研究的NO.1，卻并非通過(guò)簡(jiǎn)單一份招股書(shū)介紹就可以看出的。

唯一值得慶幸的是，從海創(chuàng)藥業(yè)多年來(lái)一級(jí)市場(chǎng)的表現(xiàn)上來(lái)看，海思科、上海復(fù)星、泰格醫(yī)藥等等行業(yè)人員對(duì)其的認(rèn)可程度是無(wú)可厚非的，十?dāng)?shù)億的融資經(jīng)歷也很大程度上穩(wěn)定了投資者對(duì)海創(chuàng)藥業(yè)的懷疑，至于未來(lái)如何，就看明日與明年，資本市場(chǎng)與醫(yī)藥商業(yè)市場(chǎng)的表現(xiàn)如何了。

參考資料：

海創(chuàng)藥業(yè)招股書(shū)

《憑借“氫”換“氘”的技術(shù)，海創(chuàng)藥業(yè)要在科創(chuàng)板狂攬25億》，美柏醫(yī)健，2022年3月7日

《寒冬之下，生存第一：海創(chuàng)藥業(yè)流血上市》，星醫(yī)百，2022年3月31日