2001年，PROTAC首次被提出，引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注。隨著Arvinas研發(fā)的ARV-110和ARV-471PROTAC藥物取得積極臨床成果，資本市場(chǎng)反響熱烈，公司當(dāng)日股價(jià)立即翻番，其他同類企業(yè)市值同步增長(zhǎng)。此后，Arvinas與輝瑞達(dá)成24億美元的授權(quán)合作。在資本和市場(chǎng)的雙重吸引下，PROTAC賽道徹底爆發(fā)。
近日，同樣布局PROTAC藥物研發(fā)的海創(chuàng)藥業(yè)科創(chuàng)板注冊(cè)成功，即將上市。
公開(kāi)資料顯示，海創(chuàng)藥業(yè)成立于2013年，是一家以Best-in-class為目標(biāo)的國(guó)際創(chuàng)新藥企業(yè)。
目前，海創(chuàng)藥業(yè)依托世界領(lǐng)先的█代、PROTAC、靶向藥物發(fā)現(xiàn)驗(yàn)證平臺(tái)和領(lǐng)先的化合物優(yōu)化篩選平臺(tái)，開(kāi)發(fā)了一系列具有廣闊市場(chǎng)潛力的重大新藥，涵蓋前列腺腫瘤、乳腺腫瘤、痛風(fēng)等重大疾病。
累計(jì)虧損7.88億，研究產(chǎn)品10種
據(jù)報(bào)道，前列腺癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，中國(guó)前列腺癌在男性惡性腫瘤中排名第六，死亡人數(shù)第七。弗若斯特沙利文顯示，2024年全球前列腺癌藥物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到155億元。
此外，隨著我國(guó)高尿酸血癥和痛風(fēng)患者數(shù)量的不斷增加，預(yù)計(jì)到2024年我國(guó)痛風(fēng)藥品市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到33億元，但我國(guó)主流降尿酸藥品存在一定的安全問(wèn)題。
招股說(shuō)明書(shū)顯示，海創(chuàng)藥業(yè)通過(guò)自主研發(fā)和合作引進(jìn)，建立了豐富的產(chǎn)品管道。共有10種研發(fā)產(chǎn)品，包括HP518、代恩扎盧胺HC-119、URAT1抑制劑HP501、消化道腫瘤新藥HP558等，多種創(chuàng)新藥物處于臨床研發(fā)階段。IND。臨床I期到III期。
海創(chuàng)藥業(yè)產(chǎn)品管道。
一般來(lái)說(shuō)，從產(chǎn)品管道布局來(lái)看，海創(chuàng)制藥最著名的兩種新藥：HC-119和HP501，治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌，以及痛風(fēng)和高尿酸血癥。
然而，海創(chuàng)制藥的核心產(chǎn)品仍處于臨床階段，尚未獲得生產(chǎn)批準(zhǔn)，尚未實(shí)現(xiàn)商業(yè)生產(chǎn)，公司仍處于虧損階段。
招股說(shuō)明書(shū)顯示，2018年至2020年，海創(chuàng)藥業(yè)凈利潤(rùn)分別為-3866.6萬(wàn)元、11162.41萬(wàn)元、48985.04萬(wàn)元，2021年上半年凈利潤(rùn)為-14808.36萬(wàn)元。報(bào)告期內(nèi)，海創(chuàng)藥業(yè)累計(jì)虧損7.88億元。
2018年。2019年和2020年，公司研發(fā)費(fèi)用分別為4893.45萬(wàn)元。11,609.50萬(wàn)元和42,893.17萬(wàn)元(2020年與2018年相比增長(zhǎng)了近10倍)，這是其連年虧損的主要原因，這也足以看出海創(chuàng)藥業(yè)對(duì)研發(fā)的高度重視。此外，海創(chuàng)藥業(yè)表示，2021年至2024年，預(yù)計(jì)每年臨床研發(fā)費(fèi)用分別為3.33億元、3.25億元、2.21億元和2.49億元。
因此，在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)，海創(chuàng)藥業(yè)仍將面臨巨大的虧損。
然而，海創(chuàng)藥業(yè)一直受到資本市場(chǎng)的青睞，在IPO前完成了5輪融資。僅2020年6月至9月，其增資擴(kuò)股4次，股東數(shù)量增至60人，包括無(wú)錫善宜、上海復(fù)星、天禧投資、寧波朗盛、廈門(mén)火炬、成都培坤、嘉興力鼎、廈門(mén)海銀、廣發(fā)信德、海思科、泰格、海創(chuàng)同力、吉林敖東、深圳南嶺、廈門(mén)對(duì)聯(lián)、深圳投控、蘇州國(guó)發(fā)等風(fēng)險(xiǎn)投資機(jī)構(gòu)和上市公司，海思科、上海復(fù)興均為前十大股東。
事實(shí)上，在持續(xù)虧損、無(wú)產(chǎn)品的背景下，海創(chuàng)藥業(yè)受到資本的高度追捧，很大程度上得益于其軌道的市場(chǎng)價(jià)值。
PROTAC藥研掀起熱潮，羅氏.賽諾菲.輝瑞等已入局。
眾所周知，傳統(tǒng)小分子藥物的開(kāi)發(fā)應(yīng)首先找到影響疾病進(jìn)展的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)，并通過(guò)高通量篩選找到針對(duì)該靶點(diǎn)的苗頭化合物。
遺憾的是，在自然界中，可成藥的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)只有10-15%。
研究表明，PROTAC（蛋白質(zhì)降解靶向嵌合體）是一種雙功能小分子。靶蛋白配體和E3泛素連接酶配體通過(guò)連接臂連接形成三聯(lián)體化合物，從而實(shí)現(xiàn)人體內(nèi)靶蛋白的降解。PROTAC技術(shù)利用雙功能小分子直接靶向降解目標(biāo)蛋白，將目標(biāo)從無(wú)藥性轉(zhuǎn)變?yōu)槌伤幮?，從而靶向非藥性目?biāo)，解決藥物耐藥性問(wèn)題，重新定義小分子藥物。
公開(kāi)資料顯示，PROTAC已成為繼PD-(L)1.CAR-T之后的下一條潛力賽道，PROTAC技術(shù)被NATURE稱為下一個(gè)重磅炸彈療法。
截至目前，世界上還沒(méi)有PROTAC藥物獲批上市，但共有19種PROTAC藥物處于臨床或應(yīng)用階段，3種處于I/II期臨床，13種處于I期臨床。
PROTAC技術(shù)的代表性公司包括Arvinas.C4Therapeutics.Kymeratherapeutics等，目前，羅氏.賽諾菲.渤健.輝瑞.BMS.GSK.阿斯利康等大型跨國(guó)藥業(yè)也通過(guò)合作和自研的方式進(jìn)入PROTAC。
與此同時(shí)，PROTAC在中國(guó)形成了新的趨勢(shì)，如海創(chuàng)藥業(yè)、海思科、開(kāi)發(fā)藥業(yè)、諾誠(chéng)健華、百濟(jì)神州、美志醫(yī)藥、康樸生物等。
PROTAC藥品的競(jìng)爭(zhēng)格局
單從適應(yīng)癥來(lái)看，PROTAC仍然專注于前列腺癌、淋巴瘤等腫瘤領(lǐng)域，競(jìng)爭(zhēng)激烈。雖然已經(jīng)拿到了入場(chǎng)券，但對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō)，真正的競(jìng)爭(zhēng)可能才剛剛開(kāi)始。然而，對(duì)于新技術(shù)來(lái)說(shuō)，機(jī)遇和挑戰(zhàn)總是并存的。憑借PROTAC的耐藥優(yōu)勢(shì)，任何新藥都將是顛覆性產(chǎn)品，無(wú)論是前列腺癌還是淋巴瘤。
而且從市場(chǎng)前景來(lái)看，BTK靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的BTK抑制劑銷量已經(jīng)超過(guò)100億美元，預(yù)計(jì)到2025年將達(dá)到200億美元。AR靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的前列腺癌藥物也有112億美元的市場(chǎng)份額和近300億美元的預(yù)期市場(chǎng)。隨著B(niǎo)TK-PROTAC和AR-PROTAC產(chǎn)品的上市，?？扑?、百濟(jì)神州、海創(chuàng)制藥等也有望在自己的領(lǐng)域占據(jù)更高的市場(chǎng)份額。
當(dāng)然，除了PROTAC，還有海創(chuàng)制藥的氘代技術(shù)吸引著資本。
在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腫瘤領(lǐng)域，氘代新藥成為市場(chǎng)主流。
氘代技術(shù)就是通過(guò)將氫-碳鍵改為氘-碳鍵的方法，實(shí)現(xiàn)原研藥物me-too或me-better的專利突破。與傳統(tǒng)技術(shù)相比，氘代技術(shù)可以降低藥物Cmax引起的毒副作用，增加生物利用率和系統(tǒng)暴露，抑制毒副產(chǎn)物的代謝，增加活性產(chǎn)物的產(chǎn)生。
2000年以來(lái)，氘代戰(zhàn)略在藥物研究中得到了廣泛的應(yīng)用，成為突破化合物專利、規(guī)避新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的途徑之一。
目前，世界上已有兩種氘代藥物被批準(zhǔn)上市，即TEVA的安泰坦(AUSTEDO)，這是世界上第一種被批準(zhǔn)上市的氘代藥物，上市后迅速占據(jù)70%以上的市場(chǎng)份額，成為亨廷頓舞蹈病的主流藥物。根據(jù)TEVA的財(cái)務(wù)報(bào)告，2020年安泰坦全球銷售額達(dá)到6.38億美元(2019年為4.12億美元)；澤景制藥的甲苯磺酸多納非尼不僅是中國(guó)第一個(gè)上市銷售的氘代藥物，也是世界上第一個(gè)
由此可見(jiàn)，氘代藥具有較大的商業(yè)價(jià)值和巨大的商業(yè)前景。
目前，輝瑞、諾華、阿斯利康、羅氏、禮來(lái)、BMS等國(guó)外跨國(guó)制藥企業(yè)，以及國(guó)內(nèi)澤景制藥、海創(chuàng)制藥、正大天晴等國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)都在加快氘代藥品研發(fā)布局。
澤景制藥是中國(guó)最早布局氘代藥物的制藥公司之一，也是世界上第一家持有多納非尼國(guó)產(chǎn)抗癌氘代新藥的本土創(chuàng)新企業(yè)。海創(chuàng)制藥公司開(kāi)發(fā)的HC-1119(恩扎盧胺氘代產(chǎn)品)已進(jìn)入臨床II期，預(yù)計(jì)2022年提交NDA。
后期臨床產(chǎn)品采用氘代新藥
從目前獲批的藥物和進(jìn)入臨床后期的產(chǎn)品來(lái)看，氘代技術(shù)具有應(yīng)用于腫瘤、精神系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)等重大疾病領(lǐng)域的潛力。雖然很多跨國(guó)制藥企業(yè)已經(jīng)進(jìn)入市場(chǎng)，但各個(gè)細(xì)分市場(chǎng)之間存在一些差異。海創(chuàng)藥業(yè)作為前列腺癌的快速發(fā)展和前列腺癌氘代新藥研發(fā)的唯一布局，也有機(jī)會(huì)重圍。
值得一提的是，恩扎魯胺是由安斯泰來(lái)和輝瑞共同開(kāi)發(fā)的。它目前在世界各地廣泛用于前列腺癌治療，并將在2026年面臨專利懸崖。豪森制藥的恩扎盧胺膠囊已在中國(guó)上市，恒瑞制藥的恩扎盧胺me-too藥物SHR3680也已進(jìn)入III期臨床。此外，科倫制藥等六家企業(yè)的恩扎盧胺仿制藥也處于不同的臨床試驗(yàn)階段。
所以，除了原研藥外，海創(chuàng)藥業(yè)還需要面對(duì)仿制藥的市場(chǎng)沖擊。
然而，根據(jù)臨床和臨床前結(jié)果分析，HC-1119具有較長(zhǎng)的化合物專利有效期(至2032年)，具有較高的有效性、安全性好、患者依從性好的潛力。
HC-1119有望成為Best-in-class治療前列腺癌的創(chuàng)新產(chǎn)品，在一定程度上可以完成進(jìn)口藥物的替代，在一定程度上滿足這一領(lǐng)域巨大的市場(chǎng)需求。
小結(jié)
氘代和PROTAC技術(shù)的出現(xiàn)，為小分子新藥的發(fā)展開(kāi)辟了廣闊的新世界，催生了澤景藥業(yè)、海創(chuàng)藥業(yè)等上市企業(yè)。然而，目前，對(duì)于海創(chuàng)制藥來(lái)說(shuō)，由于尚未商業(yè)化，公司對(duì)資金的需求一直存在。此外，面對(duì)激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)和技術(shù)升級(jí)迭代的挑戰(zhàn)，其后續(xù)行動(dòng)仍需面臨不小的考驗(yàn)。
此外，隨著產(chǎn)品進(jìn)展的不斷推進(jìn)，海創(chuàng)制藥業(yè)的HC-11119能否成為繼多納非尼之后的下一代重型新藥，還需要市場(chǎng)審查。
