近日，百濟(jì)神州的PI3Kδ抑制劑BGB-10188國(guó)內(nèi)首次登記臨床試驗(yàn)。這是一項(xiàng)國(guó)際多中心Ⅰ/Ⅱ期研究，評(píng)估BGB-10188聯(lián)合澤布替尼治療成熟B細(xì)胞惡性腫瘤、聯(lián)合替雷利珠單抗治療晚期實(shí)體瘤的最大耐受劑量（MTD）、2期推薦劑量（RP2D）、安全性、耐受性和初步療效。

放眼全球，共5款PI3K抑制劑獲批上市，其中石藥集團(tuán)獲得了Duvelisib在國(guó)內(nèi)的權(quán)益。聚焦國(guó)內(nèi)，恒瑞醫(yī)藥/瓔黎藥業(yè)、阿諾醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、百濟(jì)神州等均深耕于PI3K抑制劑，其中，恒瑞醫(yī)藥/瓔黎藥業(yè)的林普利司、拜耳的Copanlisib、石藥集團(tuán)引進(jìn)的Duvelisib均于2021年遞交了上市申請(qǐng)，有望于2022年獲批上市。

PI3K靶點(diǎn)簡(jiǎn)介

磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K，phosphatidylinositol 3-kinase）是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，1988年Lewis C.Cantley和同事首次發(fā)現(xiàn)了該酶的存在。PI3K介導(dǎo)的PI3K-AKT-mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被認(rèn)為在細(xì)胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等細(xì)胞生命活動(dòng)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，同時(shí)對(duì)腫瘤耐藥性的產(chǎn)生具有較大影響。PI3K根據(jù)其結(jié)構(gòu)和底物的特異性不同可分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型3類。其中，Ⅰ型PI3K是目前研究最深入的亞型。根據(jù)結(jié)合亞基的不同，Ⅰ型可分為ⅠA型和ⅠB型。其中ⅠA型由受體酪氨酸激活，可分為PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，其催化亞基分別是p110α、p110β、p110δ，ⅠB型PI3K催化亞基主要為p110γ。

圖：PI3K信號(hào)通路示意圖

ⅠA型PI3K與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其中編譯PI3Kα的基因PI3CA是腫瘤中最常見的突變，PI3KCA突變后異常激活PI3Kα的同時(shí)，還能抑制抑癌基因PTEN的表達(dá)，因此PI3Kα成為抗癌藥物研發(fā)中極為重要的靶點(diǎn)。

全球上市PI3K抑制劑一覽

目前，全球共有五款PI3K抑制劑獲批上市，分別是吉利德的Idelalisib、拜耳的Copanlisib、Verastem的Duvelisib、諾華的Alpelisib和TG Therapeutics的Umbralisib。

（1）Idelalisib（Zydelig，伊德利塞）是由吉利德公司開發(fā)的一款高選擇性PI3Kδ口服抑制劑。Idelalisib 通過抑制PI3Kδ，可阻斷若干驅(qū)動(dòng)B細(xì)胞繁殖、存活的信號(hào)通路，誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。2014年7月，Idelalisib獲FDA批準(zhǔn)用于三種B細(xì)胞淋巴瘤的治療，包括聯(lián)用利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)性慢性淋巴白血?。–LL）、單藥治療濾泡性淋巴瘤（FL）和小細(xì)胞淋巴瘤（SLL）。臨床試驗(yàn)表明，Idelalisib治療FL和SLL的ORR達(dá)54%和58%，其中治療SLL的mDoR達(dá)11.9個(gè)月。但I(xiàn)delalisib伴有多項(xiàng)黑框警告，包括肝臟毒性、嚴(yán)重腹瀉或腸炎、以及肺炎和腸穿孔等副作用，臨床使用中治療中止率高達(dá)50%。鑒于Idelalisib嚴(yán)重的副反應(yīng)，吉利德已宣布終止后續(xù)開發(fā)計(jì)劃。

圖：Idelalisib化學(xué)結(jié)構(gòu)

數(shù)據(jù)來源：吉利德

（2）Copanlisib（Aliqopa）是拜耳公司研發(fā)的一款PI3K抑制劑，可抑制PI3Kα和PI3Kδ兩種激酶亞型。2017年9月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Copanlisib三線治療復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤。臨床研究顯示，Copanlisib三線治療FL患者的客觀緩解率達(dá)59%（61/104），明顯改善了FL患者的生活質(zhì)量。2021年3月，拜耳向CDE遞交Copanlisib 作為單藥療法用于復(fù)發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤(FL)治療的上市申請(qǐng)，并獲優(yōu)先審評(píng)資格。7月，拜耳再次宣布Copanlisib和利妥昔單抗聯(lián)用二線治療非霍奇金淋巴瘤的上市申請(qǐng)已獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)藥品審評(píng)中心(CDE)受理。

圖：Copanlisib化學(xué)結(jié)構(gòu)

數(shù)據(jù)來源：拜耳

（3）Duvelisib（Copiktra，度恩西布膠囊）由Infinity研發(fā)，可同時(shí)抑制PI3Kδ和PI3Kγ的活性。2014年，Infinity與艾伯維達(dá)成協(xié)議共同開發(fā)，但由于臨床數(shù)據(jù)不如預(yù)期，艾伯維于2016年終止了合作計(jì)劃。2016年，Infinity將Duvelisib 的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益授予Verastem Oncology。

2018年9月，Duvelisib獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療濾泡性淋巴瘤（FL）。Duvelisib 濾泡性淋巴瘤適應(yīng)癥的獲批主要是基于一項(xiàng)單臂多中心2期臨床試驗(yàn)。83名對(duì)rituximab和化療或放療產(chǎn)生抗性的FL患者接受了duvelisib的治療。結(jié)果顯示ORR達(dá)到42%，其中41%的患者為部分緩解，1名患者為完全緩解。在獲得緩解的患者中，43%的患者緩解期超過6個(gè)月，17%的患者緩解期超過12個(gè)月。安全性方面，Duvelisib具有與Idelalisib類似的副作用和黑框警告。

Duvelisib在國(guó)內(nèi)的權(quán)益歸屬石藥集團(tuán)，2021年4月19日，石藥集團(tuán)公告，其附屬公司石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)有限公司的度恩西布膠囊上市申請(qǐng)已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理，并獲附條件批準(zhǔn)上市及優(yōu)先審評(píng)資格。

圖：Duvelisib化學(xué)結(jié)構(gòu)

數(shù)據(jù)來源：Verastem Oncology

（4）Alpelisib（Piqray）是一款由諾華公司研發(fā)的PI3Kα抑制劑。2019年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Alpelisib與氟維司群聯(lián)用治療男性或絕經(jīng)后婦女HR+/HER2-攜帶PIK3CA突變的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌。值得一提的是，與其他PI3K抑制劑不同，Alpelisib是首個(gè)獲批實(shí)體瘤適應(yīng)癥的PI3K抑制劑。在國(guó)內(nèi)，Alpelisib目前處于Ⅲ期臨床研究階段。

Alpelisib的上市基于Ⅲ期試驗(yàn)SOLAR-1，在至少一種內(nèi)分泌治療失敗后的HR /HER2陰性攜帶PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者中，相比安慰劑/氟維司群，Alpelisib/氟維司群治療組的中位無進(jìn)展生存期翻倍（11.0 個(gè)月VS. 5.7個(gè)月），緩解率方面，Alpelisib/氟維司群組的ORR達(dá)35.7%，安慰劑/氟維司群組僅16.2%。

圖：SOLAR-1 PFS數(shù)據(jù)對(duì)比

數(shù)據(jù)來源：諾華

Alpelisib上市后，憑借實(shí)體瘤適應(yīng)癥，市場(chǎng)表現(xiàn)十分優(yōu)異，2020年實(shí)現(xiàn)3.2億美元的銷售額。值得一提的是，總的來看，PI3K抑制劑的銷售數(shù)據(jù)并不樂觀，2019年，Idelalisib僅實(shí)現(xiàn)了1.03億美元的銷售額，同比下滑22.56%，一方面，Idelalisib的安全性問題始終是藥物放量的瓶頸，另一方面，三線治療FL和SLL的患者人數(shù)相對(duì)較少，因此亟需拓寬適應(yīng)癥和爭(zhēng)取前線用藥，如進(jìn)一步打開DLBCL市場(chǎng)。

（5）Umbralisib（UKONIQ）是一款由TG Therapeutics研發(fā)的PI3Kδ和CK1ε抑制劑，CK1ε是一種癌蛋白翻譯調(diào)節(jié)因子，與癌細(xì)胞包括淋巴惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制有關(guān)。2021年2月，Umbralisib獲FDA批準(zhǔn)上市，用于二線治療MZL和三線治療FL。

MZL和FL適應(yīng)癥的加速獲批是基于一項(xiàng)II期UNITY-NHL (NCT02793583)研究的總緩解率（ORR）數(shù)據(jù)。研究結(jié)果表明，MZL患者的總緩解率（ORR）為49% ，完全緩解率（CR）為16%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）尚未達(dá)到。FL患者ORR為43%，CR為3.4%，DOR為11.1個(gè)月。安全性方面，接受umbralisib治療的患者中有18%發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)，發(fā)生率＞2%的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括：腹瀉-結(jié)腸炎(4%)、肺炎(3%)、膿毒癥(2%)和尿路感染(2%)。

圖：Umbralisib化學(xué)結(jié)構(gòu)

數(shù)據(jù)來源：TG Therapeutics

國(guó)內(nèi)PI3K抑制劑重點(diǎn)布局一覽

國(guó)內(nèi)目前尚無PI3K抑制劑獲批上市，在全球研發(fā)如火如荼的背景下，國(guó)內(nèi)一批先鋒企業(yè)加入了PI3K抑制劑的研發(fā)中，臨床進(jìn)展居前的包括恒瑞醫(yī)藥/瓔黎藥業(yè)、阿諾醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、百濟(jì)神州等。

林普利司（linperlisib，YY-20394）是瓔黎藥業(yè)自主研發(fā)的一款新一代PI3Kδ高選擇性抑制劑。2021年5月，瓔黎藥業(yè)宣布林普利司的上市申請(qǐng)獲CDE受理，擬用于治療復(fù)發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤患者。臨床試驗(yàn)表明，針對(duì)FL適應(yīng)癥，林普利司實(shí)現(xiàn)了80%的ORR及95%以上的DCR，臨床療效十分顯著。2021年2月，恒瑞醫(yī)藥已與瓔黎藥業(yè)達(dá)成合作，獲得了該藥在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及排他性獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。

圖：linperlisib化學(xué)結(jié)構(gòu)

數(shù)據(jù)來源：瓔黎藥業(yè)

Buparlisib（AN2025）是阿諾醫(yī)藥由諾華引入的一款泛PI3K抑制劑，針對(duì)所有的 I類PI3K亞型。在Buparlisib治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）的全球II期臨床試驗(yàn)（BERIL-1）中，患者的中位生存期高達(dá)10.4個(gè)月。目前，Buparlisib針對(duì)HNSCC的全球多中心III期臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)。值得一提的是，Buparlisib有望填補(bǔ)PD-1藥物無應(yīng)答及耐受頭頸癌患者二線治療的空白。

BGB-10188是百濟(jì)神州自主研發(fā)的一款PI3Kδ抑制劑，相比于其它同類藥物，BGB-10188的安全性較高，且在體內(nèi)表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。2021年11月26日，百濟(jì)神州的BGB-10188獲得兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)用于治療晚期惡性腫瘤。

小結(jié)

PI3K-AKT-mTOR 通路在導(dǎo)致細(xì)胞增殖、存活和血管生成的眾多血液瘤或?qū)嶓w瘤中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，PI3K抑制劑對(duì)于PI3K突變的腫瘤具有良好的治療作用。目前，全球已有五款PI3K抑制劑獲批上市，4款的適應(yīng)癥為血液腫瘤，諾華的Alpelisib是唯一一款獲批實(shí)體瘤的PI3K抑制劑。盡管PI3K抑制劑療效顯著，但安全性仍需進(jìn)一步觀察，由于PI3K的信號(hào)途徑在正常細(xì)胞中也是不可或缺的，大劑量的給藥往往造成嚴(yán)重的副作用，因此研發(fā)轉(zhuǎn)向亞型特異性的PI3K抑制劑。聚焦國(guó)內(nèi)，拜耳、石藥集團(tuán)和和瓔黎藥業(yè)/恒瑞醫(yī)藥均于2021年遞交了旗下PI3K抑制劑的上市申請(qǐng)，阿諾醫(yī)藥的Buparlisib處于臨床Ⅲ期，我國(guó)PI3K抑制劑的角逐一觸即發(fā)。