今日，默沙東（MSD）公司在投資者活動上著重介紹了該公司心血管疾病領(lǐng)域的研發(fā)布局和重點項目。提到默沙東，人們可能首先想到的是重磅PD-1抑制劑Keytruda，在擴(kuò)展Keytruda的腫瘤學(xué)適用范圍以外，默沙東也在積極擴(kuò)展其它疾病領(lǐng)域的研發(fā)管線。該公司指出，其現(xiàn)有心血管疾病的后期研發(fā)和產(chǎn)品管線是去年的三倍。今天這篇文章里，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊將介紹在今日投資者活動上介紹的幾款心血管疾病重點研發(fā)項目。

口服PCSK9抑制劑

心血管疾病的一個重要風(fēng)險因子是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平過高。即便已經(jīng)有很多降脂療法獲批上市，仍然有很多患者無法將LDL-C水平降低到目標(biāo)范圍內(nèi)，他們需要具有差異化的降脂治療選擇。

默沙東開發(fā)的MK-0616是一款靶向PCSK9的口服抑制劑。PCSK9是一個已經(jīng)被遺傳學(xué)和臨床試驗驗證的靶點。目前已有多款注射型PCSK9抑制劑獲得批準(zhǔn)，它們能夠?qū)DL-C水平降低50~60%，但是由于用藥依從性等問題，仍未得到廣泛使用。

默沙東的MK-0616是基于其大環(huán)多肽技術(shù)平臺開發(fā)的口服PCSK9抑制劑。大環(huán)多肽技術(shù)平臺通過mRNA展示篩選（mRNA display screen）技術(shù)發(fā)現(xiàn)能夠抑制蛋白之間相互作用的抑制劑。大環(huán)多肽的結(jié)構(gòu)特征讓它們具有和單克隆抗體相仿的效力和選擇性，同時具有較小的分子量，可以通過口服給藥。

▲大環(huán)多肽平臺可以靶向難于成藥的蛋白（圖片來源：默沙東官網(wǎng)）

MK-0616在早期臨床試驗中能夠?qū)⒂坞xPCSK9水平降低超過90%，并且在接受他汀治療的患者中將LDL-C水平降低超過60%。默沙東期待它能夠打破限制其它PCSK9抑制劑使用的障礙，讓更多高膽固醇血癥患者達(dá)到LDL-C目標(biāo)水平，降低心血管事件風(fēng)險。目前，MK-0616在2b期臨床試驗中接受評估。

▲MK-0616簡介（圖片來源：默沙東官網(wǎng)）

肺動脈高壓潛在“first-in-class”療法

Sotatercept是默沙東收購Acceleron Pharma公司獲得的潛在“first-in-class”肺動脈高壓療法。它是一款I(lǐng)IA型激活素受體（ActRIIA）融合蛋白，將ActRIIA經(jīng)過改造的細(xì)胞外域與抗體的Fc端融合在一起。它可以阻斷激活素與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，從而降低激活素介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)。Sotatercept是首款獲得FDA突破性療法認(rèn)定的肺動脈高壓在研療法。

▲Sotatercept的作用機(jī)制（圖片來源：默沙東官網(wǎng)）

在2期臨床試驗中，sotatercept達(dá)到了試驗的主要終點，與安慰劑加標(biāo)準(zhǔn)治療相比，sotatercept加標(biāo)準(zhǔn)治療顯著改善患者的肺血管阻力，并且提高患者的6分鐘行走距離。在開放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗中，它的療效維持至少48周。

▲Sotatercept的2期臨床試驗結(jié)果（圖片來源：默沙東官網(wǎng)）

目前，默沙東已經(jīng)啟動4項3期臨床試驗，在不同類型的肺動脈高壓患者中探索sotatercept的療效、安全性和耐受性。其中支持新藥申請的關(guān)鍵性3期臨床試驗有望在今年獲得結(jié)果，這一臨床試驗被行業(yè)媒體Fierce Biotech評為2022年值得關(guān)注的十大臨床試驗之一。

口服鳥苷酸環(huán)化酶激動劑

默沙東與拜耳（Bayer）聯(lián)合開發(fā)的口服鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動劑Verquvo（vericiguat）已經(jīng)在2021年獲得美國FDA的批準(zhǔn)，治療經(jīng)歷心力衰竭惡化事件后射血分?jǐn)?shù)低于45%的癥狀性慢性心力衰竭患者。鳥苷酸環(huán)化酶激動劑通過提高心臟和血管中的氧化氮水平，降低氧化應(yīng)激，具有減少心肌和血管的僵硬等多重作用。

▲口服鳥苷酸環(huán)化酶激動劑的作用機(jī)制（圖片來源：默沙東官網(wǎng)）

Verquvo在臨床試驗中已經(jīng)表現(xiàn)出降低經(jīng)歷心力衰竭惡化事件后心衰患者的心血管死亡風(fēng)險的效果。目前，默沙東和拜耳正在尚未經(jīng)歷心力衰竭惡化事件的心衰患者中進(jìn)行3期臨床試驗，評估Verquvo在疾病相對較輕的心衰患者中降低心血管死亡和住院風(fēng)險的效果。

▲Verquvo的臨床開發(fā)計劃（圖片來源：默沙東官網(wǎng)）

吸入式鳥苷酸環(huán)化酶激動劑

默沙東還在開發(fā)一款吸入式鳥苷酸環(huán)化酶激動劑，用于治療肺動脈高壓?？诜B苷酸環(huán)化酶激動劑已經(jīng)獲得批準(zhǔn)治療肺動脈高壓，然而由于它們同時會降低全身血壓，不能達(dá)到最大限度舒張肺部血管的效果。默沙東的策略是結(jié)合鳥苷酸環(huán)化酶激動劑已經(jīng)經(jīng)過驗證的作用機(jī)制，和使用干粉制劑的吸入遞送系統(tǒng)，開發(fā)出一款肺部選擇性血管舒張療法。

▲MK-5475的研發(fā)策略（圖片來源：默沙東官網(wǎng)）

在臨床前研究中，名為MK-5475的在研療法已經(jīng)獲得概念驗證，靶向降低肺部血管阻力和壓力。目前，它在2/3期臨床試驗中接受評估。

▲MK-5475已經(jīng)獲得臨床前概念驗證（圖片來源：默沙東官網(wǎng)）

不增加出血風(fēng)險的抗凝血劑

通常，抗凝血藥物在起到防止血栓生成的同時也會增加出血的風(fēng)險。然而有些疾病患者會出現(xiàn)血栓和出血風(fēng)險同時增加的情況，比如終末期腎病（ESRD）患者。在這些患者中，使用抗凝血藥物可能增加出血風(fēng)險，這些患者仍然具有顯著未竟需求。

人類遺傳學(xué)研究和動物實驗發(fā)現(xiàn)，抑制凝血因子XI（FXI）具有在有效抗凝血同時降低出血風(fēng)險的潛力。FXI缺失的患者不但缺血性中風(fēng)和主要心血管事件風(fēng)險降低，而且出血風(fēng)險也有所降低。敲除FXI表達(dá)的小鼠表現(xiàn)出同樣的表型。這些研究顯示，抑制FXI活性可能提供更安全的抗凝血藥物。

MK-2060是一款FXI/FXIa雙重抑制劑。它可以延長活化部分凝血活酶時間（APTT），但是對凝血酶原時間（PT）沒有影響。默沙東將在特定終末期腎病患者中開展2期臨床試驗，評估MK-2060的療效和安全性。

圖片

▲MK-2060簡介（圖片來源：默沙東官網(wǎng)）

默沙東指出，預(yù)計在2024~2028年間推出多款心血管疾病創(chuàng)新療法，到2030年，8款心血管疾病療法有望獲得批準(zhǔn)。該公司將繼續(xù)利用人工智能、基因組學(xué)、類器官等前沿技術(shù)，了解疾病相關(guān)生物學(xué)，并且利用大環(huán)多肽、抗體偶聯(lián)藥物，mRNA等創(chuàng)新治療模式開發(fā)新療法和疫苗。

圖片來源：默沙東官網(wǎng)

參考資料：

[1] Merck Investor Event Today Will Highlight Broad and Growing Cardiovascular Portfolio and Pipeline in Areas of Unmet Patient Need. Retrieved April 5, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220405005473/en

[2] Merck Cardiovascular Investor Event. Retrieved April 5, 2022, from https://s21.q4cdn.com/488056881/files/doc_events/2022/04/CV-Investor-Event_Final.pdf

▽關(guān)注【藥明康德】微信公眾號