自疫情爆發(fā)以來(lái),全球?qū)で笾委熜鹿谒幬锏牟椒缀跖c新冠本身的傳播速度一樣快。

眾多研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列可以抑制病毒發(fā)展的藥物,其中,輝瑞的一種名叫paxlovid的特效藥似乎有望占據(jù)最龍頭的地位。

不過(guò),有趣的是,這個(gè)被輝瑞用來(lái)打敗了競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的藥物,正來(lái)自其最大的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手——默沙東。默沙東曾在幾十年前開(kāi)發(fā)了一種對(duì)抗丙型肝炎的特效藥——波普瑞韋（Boceprevir）。

研究人員發(fā)現(xiàn),來(lái)自波普瑞韋的片段至少占paxlovid抗新冠能力的20%,而它所屬的一個(gè)更大的分子結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵專利目前仍然屬于默沙東。

與850億美元的疫苗市場(chǎng)擦肩而過(guò)

自從波普瑞韋上市以來(lái),很多實(shí)驗(yàn)室都注意到了它的潛力。這是一種蛋白酶抑制劑,默沙東此前以Victrelis的品牌銷售這種藥物。

然而,在其他開(kāi)發(fā)人員過(guò)去兩年開(kāi)始尋找與它結(jié)構(gòu)類似的化合物來(lái)生產(chǎn)新冠特效藥之時(shí),默沙東選擇了袖手旁觀。

因此,當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手都從這種藥物結(jié)構(gòu)中獲利之時(shí),默沙東公司卻錯(cuò)過(guò)了它。這使得默沙東在新冠研發(fā)中徒勞無(wú)功的故事性更上一層樓——作為全球的大型制藥商,默沙東與賽諾菲、葛蘭素史克三家藥企在新冠以來(lái)仍未設(shè)計(jì)出可用的新冠疫苗。而根據(jù)分析,這一市場(chǎng)價(jià)值高達(dá)850億美元。

僅輝瑞一家公司,就預(yù)計(jì)2022年在新冠相關(guān)產(chǎn)品中將獲得310億美元的收入。

據(jù)市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)Airfinity預(yù)計(jì),今年paxlovid銷售額將增加約170億美元,而默沙東公司的抗新冠藥物莫諾匹拉韋（molnupiravir）卻預(yù)計(jì)僅能實(shí)現(xiàn)約25億美元的營(yíng)收。

莫諾匹拉韋

最近,默沙東在2月3日將其莫諾匹拉韋的銷售額預(yù)測(cè)上限下調(diào)至60億美元,低于其早先70億美元的預(yù)測(cè)上限。

據(jù)彭博報(bào)道,一位發(fā)言人稱默沙東將持有波普瑞韋的專利直到2024年過(guò)期。在本次疫情的早期,默沙東的研究人員曾篩選過(guò)包括波普瑞韋在內(nèi)的藥物庫(kù),但當(dāng)時(shí)的研究表明,該藥物對(duì)新冠的效力不足。

該發(fā)言人稱,要想對(duì)新冠產(chǎn)生有效的抗病毒作用,波普瑞韋的使用量將遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其處方劑量,否則就必須與其他藥物聯(lián)合使用才能起到治療效果。

這一評(píng)估結(jié)果,直接導(dǎo)致默沙東與這一寶藏特效藥擦肩而過(guò),而等到發(fā)現(xiàn)時(shí),這個(gè)寶藏已經(jīng)被輝瑞搶走。

正確的分子需要正確地使用

默沙東的處境在藥物研發(fā)史上并不罕見(jiàn)。

制藥公司通常都擁有數(shù)百萬(wàn)的化合物可供使用,但最大的困難是將這些分子與正確的疾病進(jìn)行匹配。佛羅里達(dá)大學(xué)從事藥物再利用研究的專家AshleyBrown說(shuō),其他實(shí)驗(yàn)室或公司經(jīng)常會(huì)在化合物擁有者之前,發(fā)現(xiàn)正確的匹配方式。

當(dāng)你看到一種化合物已經(jīng)經(jīng)過(guò)特定病毒測(cè)試,那么就可以買下它,并在其他疾病上進(jìn)行自己的嘗試。

默沙東并未說(shuō)明它為什么沒(méi)有像輝瑞一樣為波普瑞韋找到一種正確的使用方法,也沒(méi)有直接說(shuō)明它是否會(huì)將大分子的專利應(yīng)用到波普瑞韋身上。

來(lái)自羅格斯大學(xué)的法學(xué)教授MichaelCarrier表示,這很大程度上要取決于默沙東的專利是如何編寫的,以及專利中如何描述輝瑞公司用到的藥物成分。

關(guān)鍵的問(wèn)題是：波普瑞韋到底受不受默沙東的專利保護(hù)。如果專利不涵蓋,輝瑞公司就可以自由使用。

不過(guò),就算波普瑞韋受默沙東的專利保護(hù),兩家公司仍然可能私下達(dá)成和解,且不告知公眾。

默沙東為抗擊新冠作出的努力

作為抗擊傳染病領(lǐng)域的長(zhǎng)期龍頭,默沙東公司在疫情開(kāi)始時(shí),通過(guò)與“曲速行動(dòng)”（OperationWarpSpeed）的首席科學(xué)家MoncefSlaoui合作,向新冠發(fā)起沖擊。

Slaoui推動(dòng)了默沙東與OncoImmune公司的合作,后者是一家開(kāi)發(fā)抗炎癥藥物的小公司,主要針對(duì)新冠引起的嚴(yán)重癥狀。

2020年時(shí),默沙東用4.25億美元收購(gòu)了OncoImmune,同時(shí)政府同意支付3.56億美元,用于購(gòu)買名為MK-7110的實(shí)驗(yàn)藥物。

幾個(gè)月之后,監(jiān)管機(jī)構(gòu)表示,現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明這種實(shí)驗(yàn)藥物很難被清除,于是默沙東叫停了這項(xiàng)行動(dòng),此時(shí)已經(jīng)花費(fèi)了2.07億美元的研發(fā)費(fèi)用。

這次失敗之后,默沙東就將主要精力用于與另一個(gè)合作伙伴RidgebackBiotherapeuticsLp共同研發(fā)莫諾匹拉韋（molnupiravir）。

病毒傳染人體后,會(huì)在體內(nèi)進(jìn)行大量復(fù)制,而這種藥物主要通過(guò)誘導(dǎo)正在復(fù)制中的遺傳缺陷來(lái)對(duì)抗病毒。

但同時(shí),突變也常常發(fā)生在復(fù)制的過(guò)程中,所以這種機(jī)制引起了大眾對(duì)于引發(fā)耐藥性病毒變異以及損傷兒童DNA的擔(dān)憂。

此外,在高危感染者中,莫諾匹拉韋的有效性只有大約30%,而與之形成對(duì)比的是,paxlovid的有效性高達(dá)90%。

在美國(guó)衛(wèi)生研究院的用藥指南中,莫諾匹拉韋是新冠門診治療中最后的選擇——僅在其他包括paxlovid、葛蘭素的sotrovimab等藥物之后使用,或者直接不用。

拒絕使用波普瑞韋

丙型肝炎和新冠病毒都是RNA病毒,使用相似的蛋白酶來(lái)分解蛋白質(zhì)以復(fù)制自身。

荷蘭格羅寧根大學(xué)的藥物設(shè)計(jì)師AlexDomling說(shuō),他首先開(kāi)始尋找可以用于治療新冠的藥物,并申請(qǐng)使用波普瑞韋的專利。羅格斯大學(xué)、斯坦福大學(xué)和亞利桑那大學(xué)的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室都參與了調(diào)研,但默沙東對(duì)此表示反對(duì)。對(duì)此,這位藥物設(shè)計(jì)師表示：

原以為他們會(huì)投入其中的,所以我很驚訝。

當(dāng)時(shí)世界各地的實(shí)驗(yàn)室仍繼續(xù)將波普瑞韋視作進(jìn)入利潤(rùn)豐厚的新冠特效藥市場(chǎng)的重要可選路徑,Domling表示這種化合物仍然具有相當(dāng)?shù)臐摿Α?/p>

波普瑞韋的故事開(kāi)始于1990年代初期,當(dāng)時(shí)研究人員正在尋找治療丙型肝炎的方法。

67歲的Njoroge是先靈葆雅公司——這家公司在2009年被默沙東以400億美元的價(jià)格收購(gòu)了——的科學(xué)家,他已經(jīng)在尋找抗癌藥物方面獲得了一些成功,于是先靈公司派他尋找治療這種新型肝病的新方法。

Njoroge決定開(kāi)始尋找阻斷蛋白酶的方法,這種酶對(duì)于病毒繁殖至關(guān)重要,而且與其他病毒蛋白不同,它不會(huì)進(jìn)化太多——這意味著抑制劑可以保留對(duì)抗變體的能力。

他仔細(xì)檢查了蛋白酶與人體細(xì)胞蛋白如何進(jìn)行互鎖,并發(fā)現(xiàn),如果能夠在抑制劑中替換一個(gè)關(guān)鍵部分,就能夠讓這種互鎖繼續(xù)進(jìn)行。

替代部分是一種包含氨基酸脯氨酸的修飾環(huán)結(jié)構(gòu),這種結(jié)構(gòu)提高了藥物的穩(wěn)定性,防止其被輕易分解,并使其能夠以更小的形式被使用——這就是Njoroge尋找的關(guān)鍵部分。

Njoroge表示：

它提高了藥物的效力,使得分子能夠像藥物一樣進(jìn)入細(xì)胞,且仍然具有藥代動(dòng)力學(xué)所要求的活性分子量。

這一發(fā)現(xiàn),讓Njoroge獲得了2012年美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)頒發(fā)的獎(jiǎng)項(xiàng)。

被放棄的方法得到新生

然后新冠就來(lái)了。

前述的佛羅里達(dá)大學(xué)專家Brown說(shuō),輝瑞已經(jīng)擁有一種靶向冠狀病毒的蛋白酶抑制劑。但默沙東公司必須在波普瑞韋的基礎(chǔ)上做更多的工作,才能生產(chǎn)出新冠特效藥。

輝瑞并不是從波普瑞韋開(kāi)始的,他們首先掌握了可以結(jié)合并抑制病毒酶的活性位點(diǎn)。

輝瑞也在其一份聲明中表示,paxlovid是從2020年開(kāi)始的藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中的產(chǎn)物。該藥物類似于默沙東的結(jié)構(gòu)與其他成分相結(jié)合：

但比波普瑞韋強(qiáng)數(shù)百倍。

斯坦福的藥物研究院MichaelLin表示,他閱讀過(guò)Njoroge的所有論文。脯氨酸環(huán)是一項(xiàng)關(guān)鍵創(chuàng)新,使腸道等細(xì)胞和組織對(duì)藥物的反應(yīng)性大大降低,這就是波普瑞韋（與現(xiàn)在的paxlovid）可以用作口服藥而不用輸液的主要原因。

Lin同樣表示,輝瑞公司雖然為生產(chǎn)paxlovid作出了重要貢獻(xiàn),但仍低估了波普瑞韋在其中的作用。

要說(shuō)這完全來(lái)源于輝瑞內(nèi)部,而沒(méi)有借鑒外部力量,是不可能的。脯氨酸環(huán)是從波普瑞韋上逐字復(fù)制的。

本文來(lái)自華爾街見(jiàn)聞,歡迎下載App查看更多