不久前，一家制藥公司擬申請原適用人群（12歲以上~成人）解熱鎮(zhèn)痛中成藥口服溶液 )，按照"服用每公斤體重標準"擴展到嬰幼兒(6個月~2歲)。這種看似簡單的對象變化，但可能存在較大的安全隱患。

在本期中，我們邀請了從事口服液制劑生產的專家來解釋改變藥物適用年齡范圍可能存在的安全。我希望通過對處方中輔助材料的這個例子和分析，藥品研發(fā)人員能夠關注輔助材料的安全性。

做客專家

由于口服液體制劑（包括溶液、糖漿、混合懸浮劑、干混合懸浮劑等）具有服用方便、效果快、味道好的特點，常用于兒科藥物制劑的處方設計?？紤]到不同生長發(fā)育期各器官的生理功能狀態(tài)不同，兒童藥物的劑型設計除了注重療效外，還必須首先考慮安全性。除藥物有效成分外，藥用輔料也是直接影響藥物安全的重要因素之一。

據(jù)了解，上述申請藥品除含有三種主要治療成分和大量蔗糖外，還含有抑菌劑苯甲酸鈉、懸浮劑和穩(wěn)定劑黃原膠，以及多種合成矯正劑和著色劑。分析這個處方，三種主要治療成分都是OTC復方制劑的活性成分可用于兒童制劑，只要按不同年齡和體重給藥，就應保證其安全性和療效。因此，本產品的安全隱患主要來自處方中苯甲酸鈉、黃原膠等輔料的選擇和用量。

苯甲酸鈉是處方中常用的抑菌劑，用作食品添加劑。FDA苯甲酸鈉可用于口服溶液、混懸劑、糖漿劑、片劑、外用和陰道制劑。苯甲酸鈉在肝臟中代謝為馬尿酸，由尿液排出。慢性肝病患者服用含有大量苯甲酸鈉的制劑時應特別小心。此外，苯甲酸鈉對胃腸道也有一定的刺激作用。據(jù)報道，苯甲酸及其鈉鹽會引起異常反應。苯甲酸鈉允許日最大攝入量為5毫克/公斤，人口服苯甲酸最小致死劑量為50 體重0毫克/公斤。沒有證據(jù)表明苯甲酸及其鈉鹽不能用于兒科制劑?！睹绹R床醫(yī)生手冊》(PDR)根據(jù)國外上市的類似產品說明書，該配件也可用于兒童，但兒童產品處方中沒有苯甲酸鈉確切劑量的依據(jù)。所以6個月~2 年齡較大的嬰兒，特別是1歲以下的嬰兒，身體器官，特別是肝臟和消化道仍在發(fā)育過程中，最初用于成人的處方沒有任何調整，只有通過簡單"根據(jù)體重調整劑量"將適用人群擴大到6個月~2歲的嬰兒，處方中的苯甲酸鈉會損害尚未完全發(fā)育的肝臟嗎？這應該引起藥品研發(fā)人員和申請人的高度重視和關注。

黃原膠是一種高分子多糖，分子量約為2×106。從化學結構上看，黃原膠的每個重復單元含有5個糖殘基( 包括兩種葡萄糖、兩種甘露糖和一種葡萄糖醛酸)。聚合物骨架由架β-D-葡萄糖的重復單元由1、4糖苷鍵組成，因此其結構與纖維素基本相同。廣泛應用于口服和局部制劑、化妝品和食品中。世界衛(wèi)生組織(WHO)體重10毫克/公斤。因此，考慮到嬰幼兒的發(fā)育，在口服制劑的設計中，應結合我國嬰幼兒的平均體重，在保證制劑物理穩(wěn)定性的同時，酌情使用輔料。此外，考慮到兒童或嬰兒用藥的安全性，處方中添加的合成香精、矯味劑和著色劑也應盡量少用這些輔料。

除了考慮制劑的物理、化學和生物穩(wěn)定性外，了解輔助材料的基本安全試驗數(shù)據(jù)和文獻非常重要。在劑型設計和處方篩選過程中，應結合藥物的具體用途、治療周期、適應證和適用人群對輔助材料進行綜合篩選?？傊趦和诜后w制劑的處方設計中，不僅要注意其有效成分的合理配方，還要注意處方設計和篩選過程中主要輔料的選擇和用量，以保證兒童用藥的安全。