海洋抗腫瘤藥物研究

海洋是生命的起源地。占地球表面積的70、體積的90%以上，不但蘊(yùn)藏著大量豐富的礦產(chǎn)和能源，也包含著地球上80%以上的生物資源。由于壓力、鹽分、溫度和地質(zhì)形態(tài)的相對(duì)變化，海洋中的生物種群復(fù)雜多樣、種類繁多;他們通過食物鏈、化學(xué)信息、化學(xué)進(jìn)攻和防御機(jī)制相互依存、相互獨(dú)立，維系著獨(dú)特、緊密的海洋生物生態(tài)體系。為了生存，海洋生物代謝產(chǎn)生許多具有特殊作用的生理活性物質(zhì)，是人類與疾病斗爭(zhēng)可利用的重要物質(zhì)資源。有人講下一世紀(jì)是海洋藥物的世紀(jì)，不論這種說法是否準(zhǔn)確，但可以肯定人們研究較少的巨大海洋生物資源在下世紀(jì)將是人們普遍重視的藥物資源。

1.海洋生物提取物抗腫瘤活性初步篩選海洋抗腫瘤藥物研究是有針對(duì)性地從海洋生物中尋找抗腫瘤物質(zhì)，開發(fā)抗腫瘤藥物?？鼓[瘤活性是重要的研究指標(biāo)，只有提取物顯示一定的抗腫瘤活性，才有進(jìn)一步研究的意義;所以提取物的初步研究抗腫瘤活性篩選是指用靈敏、快速、可靠的抗腫瘤活性測(cè)試方法從大量海洋生物提取物中篩選出有抗腫瘤活性的提取物，以進(jìn)行進(jìn)一步深入研究。

為了達(dá)到以上目的就需要建立靈敏、快速、可靠的活性測(cè)試篩選方法。隨著人們對(duì)腫瘤研究的不斷深入和認(rèn)識(shí)，各種靈敏、快速的抗腫瘤活性測(cè)試活性測(cè)試方法在不斷建立、完善和發(fā)展。目前，抗腫瘤藥物研究中用于初期活性測(cè)試篩選的方法有兩類，一類是腫瘤細(xì)胞毒水平的篩選，另一類是機(jī)理水平的篩選。腫瘤細(xì)胞毒素的篩選是利用體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞來觀察待測(cè)物質(zhì)對(duì)培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷或生長(zhǎng)抑制等現(xiàn)象的篩選方法。該方法的主要特點(diǎn)是操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)，在許多試驗(yàn)室都可進(jìn)行;但腫瘤細(xì)胞在體外培養(yǎng)中受多種因素的影響，并且許多腫瘤細(xì)胞的體外培養(yǎng)需要體外需要特殊條件。機(jī)理水平的篩選是利用已發(fā)現(xiàn)的與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的生物酶、受體和基因?yàn)榘悬c(diǎn)，觀察待測(cè)物質(zhì)對(duì)它們的抑制、激活、分解等現(xiàn)象的篩選方法;其主要特點(diǎn)是非常靈敏;可檢出微量活性成份，但酶、受體或基因等生物材料較難得到，并且價(jià)格昂貴。機(jī)理水平的篩選是細(xì)胞外實(shí)驗(yàn)，細(xì)胞外有活性的化合物，在細(xì)胞內(nèi)不一定有效。所以機(jī)理水平篩選出的活性化合物在開發(fā)為抗腫瘤藥物的過程中還需經(jīng)過腫瘤細(xì)胞毒水平篩選的驗(yàn)證。在從天然資源尋找抗腫瘤活性化合物的過程中，從大量生物材料中提取得到巨大數(shù)量的提取物和分離組分;如果每個(gè)提取物和分離部分都用人工操作篩選，已不能滿足研究的需要。近年來研究開發(fā)完全由計(jì)算機(jī)控制的機(jī)械操作高通量篩選裝置已問世，并在國(guó)內(nèi)外推廣應(yīng)用，該方法一次操作可確定完成幾百至數(shù)百千個(gè)樣品篩選。高通量篩選方法的應(yīng)用也將極大地加快海洋生物抗腫瘤藥物研究步伐。

2.抗腫瘤藥物試劑從海洋生物中篩選得到的抗腫瘤活性化合物在開發(fā)為抗腫瘤藥物前，首先要對(duì)其劑量、劑型等構(gòu)成進(jìn)行研究設(shè)計(jì)。劑量過大會(huì)引起許多毒、副作用，劑量太小則療效不明顯;劑型不好、用藥途徑不當(dāng)，生物利用度不高，也會(huì)降低療效?？鼓[瘤藥物構(gòu)成設(shè)計(jì)是在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行。按不同劑量和不同劑型設(shè)計(jì)抗腫瘤藥物，給動(dòng)物用藥，觀察不同用藥情況下動(dòng)物各組織、器官病理和生理變化，研究劑量、劑型、毒性和療效間的關(guān)系，從而確定活性化合物作為抗腫瘤藥物的適量劑量和劑型，為人體試驗(yàn)提供依據(jù)。

3.抗腫瘤藥物動(dòng)物完全試驗(yàn)良好的抗腫瘤藥物不但要有良好的治療效果，而且要安全。動(dòng)物安全實(shí)驗(yàn)是保證研究開發(fā)的抗腫瘤藥物有效安全的重要步驟。其方法是在不同動(dòng)物小鼠、兔子、狗和猴子等身上試用，觀察抗腫瘤藥物的毒性情況，評(píng)價(jià)藥物的安全性。主要包括急性毒性試驗(yàn)和慢性毒性試驗(yàn)。急性毒性實(shí)驗(yàn)是以較大劑量給動(dòng)物用藥，觀察動(dòng)物對(duì)藥物的毒性反應(yīng)和用藥后動(dòng)物各組織、器官生理和病理變化。慢性毒性試驗(yàn)是以一定有效劑量，長(zhǎng)期給動(dòng)物用藥，觀察藥物的致畸、致癌、致突變等不良性質(zhì)以及長(zhǎng)期用藥后動(dòng)物各組織、器官病理和生理變化，只有在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中低毒、安全的藥物才可進(jìn)行下一步人體試驗(yàn)。

4.I期臨床試驗(yàn)我們知道實(shí)驗(yàn)動(dòng)物余人有著明顯的種系差異，對(duì)動(dòng)物安全有效的藥物對(duì)人體不一定安全有效。所以通過動(dòng)物篩選出的抗腫瘤藥物還經(jīng)過人體實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。I期臨床試驗(yàn)是抗腫瘤藥物進(jìn)行人體試驗(yàn)的初級(jí)階段，主要研究藥物對(duì)人體的毒性情況，觀察抗腫瘤藥物在不同劑量下對(duì)人體不同組織、器官的病理和生理影響及劑量―毒性―療效之間的關(guān)系，確定人體對(duì)腫瘤藥物的最大耐受劑量和最佳治療劑量，確?？鼓[瘤藥物在人體用藥時(shí)安全有效。國(guó)際上通常要求I期臨床在1-2個(gè)癌癥治療中心進(jìn)行，然后進(jìn)行綜合分析評(píng)價(jià)。試驗(yàn)對(duì)象是安全自愿的腫瘤患者。

5.II期臨床試驗(yàn)人體腫瘤多種多樣，目前已發(fā)現(xiàn)腫瘤大約200多種，而不同抗腫瘤藥物對(duì)不同腫瘤具有不同敏感性，在臨床上表現(xiàn)為不同的治療效果。抗腫瘤藥物II期臨床試驗(yàn)主要研究藥物對(duì)不同腫瘤的臨床治療效果和用藥方案等，確定抗腫瘤藥物在人體腫瘤治療中的應(yīng)用范圍和治療方法。國(guó)際上要求抗腫瘤藥物II期臨床試驗(yàn)在10-20個(gè)腫瘤治療中心對(duì)10-20種腫瘤患者進(jìn)行治療、觀察和研究。

6.III期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)證明有效的抗腫瘤藥物須經(jīng)過大量人體III期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，并對(duì)其適應(yīng)范圍進(jìn)行擴(kuò)大研究，使抗腫瘤藥物能夠發(fā)揮其最有效、最大的作用，為人類服務(wù)。國(guó)際上要求III期臨床試驗(yàn)在近百個(gè)腫瘤患者進(jìn)行治療試驗(yàn)、評(píng)價(jià)效果，建立最佳的治療方案和用藥措施。III期臨床試驗(yàn)是抗腫瘤藥物進(jìn)行商品化的最后臨床試用階段，安全、有效、規(guī)范的治療方案和用藥措施使抗腫瘤藥物商品化的基礎(chǔ)。

7.商品化海洋生物資源抗腫瘤藥物研究是一個(gè)復(fù)雜、投資巨大的多學(xué)科系統(tǒng)研究，最終目的是從豐富的海洋生物資源中開發(fā)出的海洋生物抗腫瘤藥物作為特殊商品，為了保證藥物的安全、有效性和研究投資者的權(quán)益，在商品化過程中需經(jīng)有關(guān)法規(guī)、管理部門審定批準(zhǔn)，建立嚴(yán)格、統(tǒng)一的生產(chǎn)、管理規(guī)范和質(zhì)量監(jiān)測(cè)控制標(biāo)準(zhǔn)，獲取生產(chǎn)權(quán)，方可進(jìn)行生產(chǎn)，在藥品市場(chǎng)銷售。處于不同研究階段的海洋抗腫瘤化合物1.具有腫瘤細(xì)胞毒強(qiáng)活性化合物研究和開發(fā)海洋抗腫瘤藥物的第一步是尋找體外腫瘤細(xì)胞毒活性化合物。