隨著社會(huì)進(jìn)步與衰老機(jī)制研究的深入，抗衰策略層出不窮。然而無論方法如何迭代，良好睡眠、健康飲食、合理鍛 煉始終是抗衰和健康管理的三大基石?？茖W(xué)界已將這三要素作為“再生醫(yī)學(xué)”的重要輔助手段1，其在延緩衰老中核心地位不言而喻。值得注意的是，睡眠障礙已成為跨越年齡層的健康難題：年輕人因社會(huì)壓力、高負(fù)荷工作與不良作息導(dǎo)致睡眠質(zhì)量低下，老年人則因疾病及藥物影響面臨睡眠功能退化，而慢性睡眠剝奪與晝夜節(jié)律失調(diào)在青年群體中尤為突出2。在此背景下，晝夜節(jié)律調(diào)控或許能成為突破睡眠困境的關(guān)鍵路徑。

圖1. 體溫，皮質(zhì)醇，褪黑素的晝夜節(jié)律示意圖

晝夜節(jié)律：健康壽命的隱形調(diào)控者

我們都知道，睡眠質(zhì)量與生物鐘精密關(guān)聯(lián)，生物鐘是生物體內(nèi)調(diào)節(jié)生物節(jié)律的一種內(nèi)在機(jī)制，這一內(nèi)源性計(jì)時(shí)系統(tǒng)通過協(xié)調(diào)生理活動(dòng)與外界環(huán)境周期維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，調(diào)控生物體在不同時(shí)間進(jìn)行特定的生理和行為活動(dòng)。其中，晝夜節(jié)律（Circadian Rhythm）最為關(guān)鍵，其易受光照、進(jìn)食、壓力、運(yùn)動(dòng)及社會(huì)環(huán)境等多重因素的影響和調(diào)節(jié)3。

隨著年齡增長(zhǎng)，生物鐘的精準(zhǔn)性與穩(wěn)定性逐漸衰退，表現(xiàn)為晝夜節(jié)律基因振蕩周期延長(zhǎng)、振幅降低 。研究顯示，老年人普遍存在“相位前移”現(xiàn)象——睡眠與覺醒時(shí)間較青年人提前1-2小時(shí)，這本質(zhì)上是生物鐘內(nèi)在機(jī)制的改變，而非單純的行為習(xí)慣調(diào)節(jié)的結(jié)果。此外，老年人的晝夜節(jié)律振幅也會(huì)明顯減弱，比如脂質(zhì)晝夜節(jié)律的振幅降低約 14%。同時(shí)，褪黑素、皮質(zhì)醇等晝夜節(jié)律相關(guān)激素的振幅也顯著減弱，研究發(fā)現(xiàn)，這些節(jié)律的改變會(huì)直接增加代謝紊亂和神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)?。

圖2. 老年人的晝夜節(jié)律相對(duì)年輕人晝夜節(jié)律的示例

尿石素A：細(xì)胞晝夜節(jié)律的新型調(diào)控者

最新研究發(fā)現(xiàn)，尿石素A(Urolithin A)能夠通過多維度調(diào)控細(xì)胞節(jié)律，改善睡眠質(zhì)量;并對(duì)現(xiàn)代生活方式引發(fā)的“社會(huì)性時(shí)差” （如輪班工作、跨時(shí)區(qū)飛行、作息紊亂） 等產(chǎn)生積極的影響?，其作用機(jī)制呈現(xiàn)兩大核心方向：

1. 調(diào)節(jié)腸道屏障晝夜節(jié)

在一項(xiàng)Caco-2細(xì)胞模型的研究中，尿石素A可顯著調(diào)節(jié)時(shí)鐘基因(Clock Gene)的mRNA表達(dá)節(jié)律，影響其表達(dá)水平、振幅、相位峰值及曲線擬合度。在體外和體內(nèi)模型中，尿石素A 均能改善由 TNF-α和 IL-17A 處理及腸道炎癥引起的時(shí)鐘基因和緊密連接基因的晝夜節(jié)律失調(diào)問題5。

2. 增強(qiáng)衰老細(xì)胞節(jié)律調(diào)控

日本長(zhǎng)崎大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)利用TIG-3細(xì)胞，探討了鞣花酸(EA)和尿石素A(UA)對(duì)晝夜節(jié)律時(shí)鐘基因表達(dá)模式的影響。研究結(jié)果顯示，UA顯著增強(qiáng)了衰老細(xì)胞中Bmal1的節(jié)律振幅（約為4倍），且這一增強(qiáng)效果在增殖性細(xì)胞中同樣顯著 。這表明UA對(duì)節(jié)律時(shí)鐘基因的影響可能不僅針對(duì)衰老人群，而是比預(yù)期更為廣泛4。【注：BMAL1（腦和肌肉芳香烴受體核轉(zhuǎn)位蛋白樣蛋白 1） 是一種核心生物鐘蛋白 ，與 CLOCK 蛋白形成異二聚體 CLOCK:BMAL1。這個(gè)異二聚體能夠結(jié)合到許多生物鐘相關(guān)基因的啟動(dòng)子區(qū)域，激活這些基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控生物鐘的節(jié)律性，使生物體的生理活動(dòng)呈現(xiàn)出大約 24 小時(shí)的周期性，包括睡眠-覺醒周期、激素分泌周期等?！?/p>

圖3. 尿石素A增強(qiáng)BMAL1晝夜節(jié)律表達(dá)的作用機(jī)制

晝夜雙效：日間賦能與夜間深睡的平衡藝術(shù)

基于尿石素A調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的機(jī)制，其在改善睡眠質(zhì)量方面與直接補(bǔ)充褪黑素有明顯不同 。相較于可能引發(fā)晨起昏沉、嗜睡或眩暈的褪黑素補(bǔ)充劑?，尿石素A在提升睡眠質(zhì)量的同時(shí)規(guī)避了上述副作用。據(jù)亞馬遜消費(fèi)者反饋顯示，服用尿石素 A 后，晚上的睡眠質(zhì)量和白天的精力狀況都得到了明顯改善。

圖4. 亞馬遜消費(fèi)者對(duì)尿石素膳食補(bǔ)充劑的評(píng)價(jià)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了這一“雙效協(xié)同”機(jī)制：在睡眠剝奪小鼠模型中，尿石素A在提升細(xì)胞能量水平，以及改善睡眠不足小鼠的握力方面的效果均優(yōu)于咖啡因?。這可能與尿石素A 通過提高細(xì)胞 NAD + 水平、激活 Sirt1，從而維持能量穩(wěn)態(tài)的機(jī)制有關(guān)8。

NAD+：細(xì)胞代謝的“能量貨幣”

眾所周知，NAD + 是細(xì)胞代謝和能量穩(wěn)態(tài)的重要輔酶。這一關(guān)鍵輔酶直接參與氧化還原反應(yīng)與DNA修復(fù)，是維持線粒體功能的核心因子。研究表明，補(bǔ)充尿石素 A 可以顯著提高體內(nèi) NAD + 水平，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，尿石素 A 能將小鼠體內(nèi) NAD + 水平有效提升50%，且其提高 NAD + 水平的能力與 5 倍劑量的 NR 效果相當(dāng)。

SIRT1：代謝調(diào)控的“總開關(guān)”

作為NAD+依賴性去乙?；福琒IRT1通過調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)與代謝通路影響衰老進(jìn)程。尿石素A與NMN、NR等NAD+前體類似，均通過增強(qiáng)SIRT1活性發(fā)揮健康效益?。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，尿石素A能顯著增加SIR1的表達(dá)水平。

圖5. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中尿石素A顯著增加NAD+水平和Sirt1的表達(dá)

尿石素A的多重健康效益：從實(shí)驗(yàn)室到生活實(shí)踐

除了在晝夜節(jié)律調(diào)控中的顯著作用，尿石素A還被證實(shí)具有多重健康效益，包括幫助提升腸道健康，骨骼健康，皮膚健康和維持健康的肺功能等等。這些效益使其成為健康管理領(lǐng)域的“多面手”。11-16

圖6. 科學(xué)研究中尿石素A的其他健康效益匯總

品質(zhì)突圍：Bonerge引領(lǐng)尿石素A的高品質(zhì)進(jìn)化

尿石素 A是天然存在于人體代謝鏈中的一種營(yíng)養(yǎng)成分，作為腸道菌群代謝石榴等植物鞣花單寧的天然產(chǎn)物，其健康益處被越來越多的消費(fèi)者熟知。在受到市場(chǎng)關(guān)注的同時(shí)，其產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程也面臨品質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)化挑戰(zhàn)。

新加坡國立大學(xué)2024年對(duì)市面上在售的 5 款尿石素 A 保健品進(jìn)行了質(zhì)量調(diào)查，結(jié)果顯示，這些產(chǎn)品的實(shí)際含量普遍與標(biāo)簽標(biāo)示值不相符，偏差范圍高達(dá)- 15.5% 到 + 28.6% 17 ，折射出新興市場(chǎng)質(zhì)量控制體系的缺失。我們調(diào)研發(fā)現(xiàn)，市場(chǎng)上尿石素A原料單從顏色上就有棕灰色，淺褐色，灰白色，淺黃色等多種顏色，魚龍混雜。

圖7. 市售不同來源尿石素A原料粉末與溶液顏色對(duì)比

Bonerge專注于健康長(zhǎng)壽創(chuàng)新原料的開發(fā)，是最早開始尿石素A原料研發(fā)和生產(chǎn)的生產(chǎn)商之一。我們經(jīng)過3年的工藝優(yōu)化迭代，建立了完善的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，推出品牌原料StanYouth? 尿石素A，為市場(chǎng)供應(yīng)高質(zhì)量的尿石素A原料。

圖8. 邦尚醫(yī)藥StanYouth? 尿石素A原料特色

臨床研究進(jìn)行中：探索尿石素 A 的最佳搭配

我們?cè)诓粩嗵嵘蚴谹原料質(zhì)量的同時(shí)，也積極投入其功效驗(yàn)證及配方開發(fā)。2024年，Bonerge 率先開展了尿石素 A 原料的臨床實(shí)驗(yàn)，旨在進(jìn)一步探索尿石素 A 、以及尿石素A和其他健康原料聯(lián)合復(fù)方在皮膚健康、皮膚抗衰方面的潛在應(yīng)用，該項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)將于 2025 年第一季度完成測(cè)試。相信StanYouth的臨床數(shù)據(jù)將為尿石素A的健康應(yīng)用提供更多的實(shí)證數(shù)據(jù)，推動(dòng)產(chǎn)品的良性市場(chǎng)發(fā)展。

尿石素A正從單一成分向系統(tǒng)化健康管理方案演進(jìn)。Bonerge同步布局非瑟酮、二氫小檗堿、S-雌馬酚，PQQ等長(zhǎng)壽分子矩陣，構(gòu)建“細(xì)胞節(jié)律修復(fù)+線粒體優(yōu)化+炎癥調(diào)控”的多維抗衰網(wǎng)絡(luò) 。隨著臨床證據(jù)的積累與標(biāo)準(zhǔn)化體系的完善，尿石素A有望重塑健康管理范式，為人類延展高質(zhì)量健康壽命提供科學(xué)錨點(diǎn)。

在未來的健康管理實(shí)踐中，相信尿石素A可以與飲食、運(yùn)動(dòng)、睡眠等傳統(tǒng)健康基石相結(jié)合，構(gòu)建更加科學(xué)、全面的健康管理體系。讓我們共同期待，這一天然分子為人類健康帶來的更多驚喜與突破。

參考文獻(xiàn)：

1.Ghanemi A, Yoshioka M, St-Amand J. Exercise, Diet and Sleeping as Regenerative Medicine Adjuvants: Obesity and Ageing as Illustrations. Medicines. 2022; 9(1):7. https://doi.org/10.3390/medicines9010007

2.Zitting KM, Münch MY, Cain SW, et al. Young adults are more vulnerable to chronic sleep deficiency and recurrent circadian disruption than older adults. Sci Rep. 2018;8(1):11052. Published 2018 Jul 23. doi:10.1038/s41598-018-29358-x

3.https://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx#:~:text=Light%20and%20dark%20have%20the,animals%2C%20plants%2C%20and%20microorganisms.

4.Kuatov R, Takano J, Arie H, Kominami M, Tateishi N, Wakabayashi K-i, Takemoto D, Izumo T, Nakao Y, Nakamura W, et al. Urolithin A Modulates PER2 Degradation via SIRT1 and Enhances the Amplitude of Circadian Clocks in Human Senescent Cells. Nutrients. 2025; 17(1):20. https://doi.org/10.3390/nu17010020

5.Du Y, Chen X, Kajiwara S, Orihara K. Effect of Urolithin A on the Improvement of Circadian Rhythm Dysregulation in Intestinal Barrier Induced by Inflammation. Nutrients. 2024;16(14):2263. Published 2024 Jul 13. doi:10.3390/nu16142263

6.https://www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/adult-health/expert-answers/melatonin-side-effects/faq-20057874

7.Zhu H, Zhao H, Qian H, Liu C. Urolithin A Ameliorates Athletic Ability and Intestinal Microbiota in Sleep Deprivation from the Perspective of the Gut-Muscle Axis. Mol Nutr Food Res. 2024;68(7):e2300599. doi:10.1002/mnfr.202300599

8.Ghosh N, Das A, Biswas N, et al. Urolithin A augments angiogenic pathways in skeletal muscle by bolstering NAD+ and SIRT1. Sci Rep. 2020;10(1):20184. Published 2020 Nov 19. doi:10.1038/s41598-020-76564-7

9.Guo, X., Kesimer, M., Tolun, G. et al. The NAD+-dependent protein deacetylase activity of SIRT1 is regulated by its oligomeric status. Sci Rep 2, 640 (2012). https://doi.org/10.1038/srep00640

11.Yasuda T, Takagi T, Asaeda K, et al. Urolithin A-mediated augmentation of intestinal barrier function through elevated secretory mucin synthesis. Sci Rep. 2024;14(1):15706. Published 2024 Jul 8. doi:10.1038/s41598-024-65791-x

12.Yu ZH, Cao M, Wang YX, et al. Urolithin A Attenuates Helicobacter pylori-Induced Damage In Vivo. J Agric Food Chem. 2022;70(38):11981-11993. doi:10.1021/acs.jafc.2c03711

13.Tao H, Tao Y, Yang C, et al. Gut Metabolite Urolithin A Inhibits Osteoclastogenesis and Senile Osteoporosis by Enhancing the Autophagy Capacity of Bone Marrow Macrophages. Front Pharmacol. 2022;13:875611. Published 2022 May 12. doi:10.3389/fphar.2022.875611

14.Liu J, Ma L, Dong W, Du G, Dang X. Effect of Urolithin A on Bone Repair in Mice with Bone Defects. Tissue Eng Regen Med. 2022;19(1):151-159. doi:10.1007/s13770-021-00382-9

15.Feng ZH, Chen J, Yuan PT, et al. Urolithin A Promotes Angiogenesis and Tissue Regeneration in a Full-Thickness Cutaneous Wound Model. Front Pharmacol. 2022;13:806284. Published 2022 Mar 14. doi:10.3389/fphar.2022.806284

16.Jiao P, Wang Y, Ren G, et al. Urolithin A exerts a protective effect on lipopolysaccharide-induced acute lung injury by regulating HMGB1-mediated MAPK and NF-κB signaling pathways. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2024;397(8):5765-5777. doi:10.1007/s00210-024-02977-0

17.Sandalova, E et al. “Testing the amount of nicotinamide mononucleotide and urolithin A as compared to the label claim.” GeroScience vol. 46,5 (2024): 5075-5083. doi:10.1007/s11357-024-01257