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硬皮病的病因不明，可能與遺傳，免疫，環(huán)境，血管病變及膠原改變等綜合因素相關(guān)。

具體尚不清楚，歸納起來(lái)涉及以下幾個(gè)方面：

(一)遺傳因素根據(jù)部分患者有明顯家族史，在重癥患者中HLA-B8發(fā)生率增加及患者親屬中有染色體異常，認(rèn)為遺傳類型的特征可能在X染色體的顯性等位基因上。

(二)感染因素 不少患者發(fā)病前常有急性感染，包括咽峽炎、扁桃體炎、肺炎、猩紅熱、麻疹、鼻竇炎等。在患者的橫紋肌和腎臟中曾發(fā)現(xiàn)副粘病毒樣包涵體。

(三)結(jié)締組織代謝異常患者顯示廣泛的結(jié)締組織病變，皮膚中膠原含量明顯增多，在病毒活期皮膚損害內(nèi)存在較多的可溶性膠原和不穩(wěn)定的分子間側(cè)鏈。對(duì)患者的成纖維細(xì)胞培養(yǎng)顯示膠原合成的活性明顯增高。

(四)血管異常 患者多有雷諾現(xiàn)象，不僅限于肢端，也發(fā)生于內(nèi)臟血管;組織病理顯示皮損及內(nèi)臟多可有小血管(動(dòng)脈)攣縮及內(nèi)膜增生，故有人認(rèn)為本病是一種原發(fā)性血管病，但由于血管病變并非在所有患者中都能見到，故也有認(rèn)為血管病變并非是本病唯一發(fā)病因素。

(五)免疫異常 這是近年來(lái)最為重視的一種看法。在患者體內(nèi)可測(cè)出多種自身抗體(如抗核抗體、抗DNA抗體、抗ssRNA抗體、抗硬皮病皮膚提取液的抗體等);患者體內(nèi)B細(xì)胞數(shù)增多，體液免疫明顯增強(qiáng)，在系統(tǒng)型患者循環(huán)免疫復(fù)合物測(cè)定陽(yáng)性率高達(dá)50%以上，多數(shù)患者有高丙球蛋白血癥;部分病例常與紅斑狼瘡、皮肌炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征或橋本氏甲狀腺炎并發(fā)。目前多數(shù)認(rèn)為本病可能是在一定遺傳背景基礎(chǔ)上再加持久的慢性感染而導(dǎo)致的一種自身免疫性疾病。