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近年來研究認(rèn)為銀屑病的易感基因被逐步確定;吸煙、飲酒、飲食不當(dāng)、精神緊張及感染因素可能是誘發(fā)、加重銀屑病的重要環(huán)境因素;自身免疫性炎癥及新血管生成是疾病的病理基礎(chǔ)，參與介導(dǎo)和維持炎癥網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞因子、趨化因子被逐步闡明。

　　1、與銀屑病相關(guān)的基因

銀屑病屬于多基因遺傳性疾病，多種基因與銀屑作病的發(fā)病相關(guān)。人類白細(xì)胞相關(guān)抗原(HLA)：定位于人類染色體6p21.3區(qū)，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與銀屑病相關(guān)的遺傳因子。其中HLA-Cw*6是與銀屑病最相關(guān)的等位基因，HLA-Cw*6和-B*57可能是銀屑病的易感基因標(biāo)志。HLA-DRB 1 *0701， HLA-DQA1 *0201和DQB 1 *0303在I型銀屑病中表達(dá)。與HLA-Cw*0602相比，八聚體轉(zhuǎn)錄因子3B的等位基因β與尋常型銀屑病關(guān)系更為緊密。CDSN(corneodesmosin)基因：位于6p21上距HLA-C端粒端160 kb處，表達(dá)于分化的角質(zhì)形成細(xì)胞中，編碼一種與顆粒細(xì)胞層成分同源的蛋白質(zhì)。Ameen等發(fā)現(xiàn)高加索銀屑病患者與CDSN等位基因5(+619T， +1240G， +1243C)和HLA-Cw6密切相關(guān)。人內(nèi)生逆轉(zhuǎn)錄酶病毒K脫氧尿苷酸酶(HERV.KdUTP)基因：屬于串聯(lián)重復(fù)病毒HML-2家族成員，也是銀屑病的一個(gè)易感基因，在銀屑病正常皮膚、皮損處及外周血中均有表達(dá)。p63基因：該基因編碼的同源性腫瘤抑制蛋白因子p53的六個(gè)不同蛋白在外胚層衍生結(jié)構(gòu)的正常發(fā)育中起著關(guān)鍵性作用。有報(bào)道p63在銀屑病中起到一定作用。KIR基因：有關(guān)KIR基因與銀屑病易感性之間的關(guān)系極其復(fù)雜，其機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

　　2、自身免疫

2.1　參與銀屑病發(fā)病的主要細(xì)胞　參與銀屑病皮損部位免疫反應(yīng)的細(xì)胞主要涉及淋巴細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、抗原遞呈細(xì)胞等，而細(xì)胞因子、趨化因子是各種免疫細(xì)胞之間相互作用的樞紐。在銀屑病，由抗原遞呈細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的天然免疫及由T細(xì)胞介導(dǎo)的獲得性免疫發(fā)生紊亂，在二者的病理協(xié)同作用下，細(xì)胞因子、趨化因子及生長因子產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致皮損部位炎癥細(xì)胞浸潤及炎癥網(wǎng)絡(luò)的逐級放大，最終導(dǎo)致銀屑病特有的浸潤性鱗屑性紅斑發(fā)生。角質(zhì)形成細(xì)胞(KC)：KC通過分泌多種細(xì)胞因子而參與局部免疫反應(yīng)，既是細(xì)胞因子的重要生產(chǎn)細(xì)胞，又是多種細(xì)胞因子作用的重要靶細(xì)胞。KC借助于細(xì)胞因子的表達(dá)激發(fā)表皮的免疫反應(yīng)。朗格漢斯細(xì)胞(LC)：LC與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。銀屑病皮損部位KC通過分泌IL-12等細(xì)胞因子促使LC成熟，成熟后的LC在銀屑病皮損部位的免疫反應(yīng)中起著重要作用。肥大細(xì)胞：銀屑病炎性皮損部位存在一定數(shù)量的肥大細(xì)胞聚集?？惯^敏藥西替利嗪可明顯降低銀屑病患者皮損中纖溶酶陽性的肥大細(xì)胞，提高臨床治療銀屑病紅斑皮損的療效，提示抗組織胺藥在銀屑病發(fā)病機(jī)制中起著多能及免疫藥理調(diào)節(jié)作用，這種作用可能是通過調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞而發(fā)揮的6。其它細(xì)胞：銀屑病皮損部位HLA-DR、CD1α、CD16、CD57、TNF、ICAM-1的表達(dá)水平，在治療后明顯下降甚至消失。提示樹突狀細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞，在銀屑病發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。此外，銀屑病患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)，尤其中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，而外周血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。

2.2　主要炎癥介質(zhì)　IL-1：是斑塊狀銀屑病發(fā)生發(fā)展的重要調(diào)節(jié)因子。IL-1αmRNA水平在一小部分銀屑病患者皮損部位的表達(dá)減少，而IL-1βmRNA水平則顯著增高。在皮損部位IL-1受體轉(zhuǎn)錄物、拮抗物水平均無較大的變化。IL-10：由Th2細(xì)胞分泌，可誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，從而促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制Th1型細(xì)胞因子;IL-10還可降低表皮細(xì)胞IL-8/CXCR2的水平，從而使異常增生和分化的角質(zhì)形成細(xì)胞正?；?，通過有效的免疫調(diào)節(jié)作用限制和終止炎癥應(yīng)答。IL-17：可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞中TNF-γ誘導(dǎo)的趨化因子CCL27的分泌及其mRNA的表達(dá)與NF-kappaB的激活。通過抑制CCL27的產(chǎn)生，T細(xì)胞衍生的IL-17能夠緩解皮膚炎癥中T細(xì)胞的浸潤。另外，IL-17單獨(dú)或與TNF-α協(xié)同作用可增加角質(zhì)形成細(xì)胞中COX2 mRNA水平與COX2蛋白含量，增強(qiáng)COX2啟動(dòng)因子活化及COX2 mRNA穩(wěn)定性。IL-22：產(chǎn)生于Th1和NK細(xì)胞并由其激活，主要作用于上皮細(xì)胞，可能在天然免疫及上皮組織再生中起著重要作用。IL-22通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)可提高機(jī)體的抗菌防御能力并限制細(xì)胞分化。銀屑病表皮中IL-22升高與S100A7、S100A8、S100A9、MMP1表達(dá)的上調(diào)相關(guān)。IL-23：銀屑病患者皮損區(qū)IL-23顯著增高。培養(yǎng)的銀屑病患者皮損及非皮損部位KC可表達(dá)IL-23 p19和p40 mRNA，其上清液及溶胞產(chǎn)物中可檢測到低水平的IL-23蛋白異二聚體。角質(zhì)形成細(xì)胞衍生的IL-23能夠有效刺激記憶T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，而且IL-23活化記憶T細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ促使銀屑病炎癥過程的持久存在。5-羥色胺(5-HT)： 5-HT在銀屑病進(jìn)行期患者的棘細(xì)胞、汗腺細(xì)胞、皮脂腺細(xì)胞和皮損處毛發(fā)根部顯著增高，在膿皰型銀屑病與尋常型銀屑病之間無顯著差異。

　3、環(huán)境因素

吸煙可刺激中性粒細(xì)胞活化而釋放過氧化酶，過氧化物及酶系在銀屑病發(fā)病中起重要的作用，可改變吞噬細(xì)胞的氧化代謝，增加炎癥反應(yīng)的氧化代謝、酶的釋放，從而導(dǎo)致皮損的發(fā)生或加重。此外，煙草煙霧中的諸多有害成分可影響紅細(xì)胞變形能力，降低血紅蛋白與氧的結(jié)合能力，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。飲酒可激發(fā)或加重銀屑病。酒可致血管擴(kuò)張，使血管通透性增加，利于中性粒細(xì)胞游出，向表皮(皮疹處)浸潤;也可使血中前列腺素、白三烯等生物活性物質(zhì)的前體花生四烯酸的含量增高，進(jìn)而抑制表皮內(nèi)的腺苷酸環(huán)化酶而使cAMP減少，cGMP增多，導(dǎo)致表皮細(xì)胞迅速增殖。飲食不當(dāng)可加重銀屑病病情。Scarpa等報(bào)道在無腹部臨床癥狀的進(jìn)行期尋常型銀屑病及關(guān)節(jié)病型銀屑病患者中，結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)40%患者結(jié)腸黏膜充血發(fā)紅，各有20%患者黏膜水腫及顆粒增生;多部位結(jié)腸黏膜活檢發(fā)現(xiàn)所有患者存在顯微結(jié)構(gòu)的改變：表現(xiàn)為小灶性漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤、淋巴濾泡形成、活動(dòng)性炎癥、腺體萎縮等。另外，銀屑病在非洲的發(fā)病率很低，除遺傳因素外，獨(dú)特的飲食因素(玉米是其飲食的主要組成部分)也是其重要原因之一。Michaelsson等報(bào)道16%尋常型銀屑病患者血清中存在抗麩質(zhì)的抗體IgA或/和IgG，在經(jīng)過3個(gè)月的單純無麩質(zhì)飲食后其臨床病情得到顯著改善，并且之前皮損部位增多的Ki67+細(xì)胞數(shù)明顯減少，過度表達(dá)的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶明顯降低。另一項(xiàng)對照性研究表明低脂飲食4周可使銀屑病病情

顯著改善并使血脂下降。精神壓力可誘發(fā)、加重銀屑病，提示神經(jīng)-內(nèi)分泌因素在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起到一定作用。銀屑病患者往往存在不同程度的憂郁、焦慮情緒，憂郁、焦慮可

影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三大系統(tǒng)共有的化學(xué)信息分子和受體發(fā)生網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，導(dǎo)致疾病的發(fā)生和發(fā)展。已證實(shí)α-內(nèi)啡肽水平明顯增高并與銀屑病病情嚴(yán)重程度相關(guān)，神經(jīng)肽可能通過一些細(xì)胞因子誘導(dǎo)免疫細(xì)胞亞群的改變，繼而分泌免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子。

　　4、病毒感染

某些病毒持續(xù)感染可能與銀屑病之間存在一定關(guān)系。腺病毒對角質(zhì)形成細(xì)胞有一定親嗜性，感染后可使細(xì)胞由靜止期進(jìn)入S期，腺病毒E1A、E1B蛋白可抑制細(xì)胞凋亡，使受累的T細(xì)胞或角質(zhì)形成細(xì)胞處于活化狀態(tài)，成為銀屑病遷延不愈的原因。人細(xì)小病毒B19(PVB19)是一種可引起各種臨床癥狀的單鏈DNA病毒，Yazici等研究證明PVB19 DNA主要與抗體IgG相關(guān)，提示銀屑病患者存在PVB19亞臨床激活，PVB19感染可能在銀屑病的病理生理中起到重要作用。人類內(nèi)生性逆轉(zhuǎn)錄酶病毒(HERVs)是由遠(yuǎn)古時(shí)期活性逆轉(zhuǎn)錄酶病毒的侵染留下的基因組痕跡，是人類正常基因組的一部分，HERVs序列包含兩個(gè)能夠編碼gag蛋白及反轉(zhuǎn)錄蛋白酶的開放閱讀框，在人類綜合遺傳性疾病的發(fā)病機(jī)制中具有一定的作用。Moles等報(bào)道銀屑病患者皮損部位HERVs序列的檢出率明顯增高。

　　5、新血管生成

微血管生成異常與銀屑病的發(fā)生、持續(xù)存在及復(fù)發(fā)有密切關(guān)系，在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。在內(nèi)源性血管生成抑制劑的作用下，正常皮膚微血管系統(tǒng)處于靜止期，無增殖的發(fā)生;而在銀屑病皮損中，原有的平衡被促血管活性因子的增加所破壞，從而導(dǎo)致微血管異常增生。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)促進(jìn)血管新生，在斑塊狀銀屑病皮損區(qū)表達(dá)水平增高，而且VEGF+405、-460與銀屑病進(jìn)行期相關(guān)聯(lián)。

　6、結(jié)語

銀屑病的病因與發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，在遺傳因素的基礎(chǔ)上，各種環(huán)境因素誘導(dǎo)機(jī)體的神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)異常，對皮膚中各種免疫細(xì)胞的調(diào)控失常，導(dǎo)致炎癥性細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)一步使機(jī)體的先天性與獲得性免疫功能發(fā)生障礙，更多的炎癥性細(xì)胞因子釋放，引誘相關(guān)炎癥細(xì)胞浸潤，這種神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫-炎癥網(wǎng)絡(luò)的逐級放大最終導(dǎo)致了銀屑病特有的慢性炎癥過程的形成與維持。感染、精神創(chuàng)傷、外傷等各種因素可能通過某一共同通路(神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫)觸發(fā)銀屑病特有的免疫-炎癥機(jī)制。然而，目前對銀屑病發(fā)病的諸多環(huán)節(jié)仍不清楚：如具體哪些神經(jīng)-內(nèi)分泌改變與銀屑病有關(guān)?神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)皮膚中免疫細(xì)胞的機(jī)制如何?相信隨著研究的深入，這些環(huán)節(jié)將逐一被闡明。