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成人彌漫性膠質瘤的DNA甲基化

低級別膠質瘤的分子特點揭示了三種亞型，后者和預后密切相關。

● I型：1p19q共缺失 + IDH1/2突變型

● II型：1p19q無缺失 + IDH1/2突變型

● III型：1p19q無缺失 + IDH1/2野生型且頻繁出現(xiàn)TP53突變

繼發(fā)性膠質母細胞瘤演變來自低級別膠質瘤，最常是II 或III型低級別膠質瘤。

1983年發(fā)現(xiàn)，和相應的正常組織相比，腫瘤細胞中特定的基因位點上窩藏有低水平的甲基化(亦即低甲基化的)。

1999年首次發(fā)現(xiàn)了CpG島甲基化表型(CIMP)，其特點是結腸癌的全基因組CpG島是超甲基化的。

今天，CpG島甲基化陽性腫瘤被發(fā)現(xiàn)可見于一系列腫瘤類型，且常常形成獨一無二的亞型。

(1) 膠質瘤CpG島甲基化表型(G-CIMP)的出現(xiàn)，和IDH突變以及好的總體預后相關，常見于低級別膠質瘤。

(2) MGMT啟動子甲基化可見于部分膠質瘤病人，此類病人對DNA烷化劑治療有明顯效果。

成人膠質瘤一大部分是膠質瘤CpG島甲基化表型(G-CIMP)，特點是全面的超甲基化狀態(tài)。然而這種表型被認為和IDH突變密切相關。最近發(fā)現(xiàn)認為IDH1的表達足以誘導膠質瘤中CpG島甲基化表型(G-CIMP)產生。

作為結果，幾乎所有的包藏有IDH突變的腫瘤(I和 II型低級別膠質瘤和部分繼發(fā)性膠質母細胞瘤)均是膠質瘤CpG島甲基化表型(G-CIMP)陽性。

實際上，膠質瘤CpG島甲基化表型陽性腫瘤被發(fā)現(xiàn)頻繁出現(xiàn)于低級別膠質瘤，尤其是少枝膠質細胞瘤，后者在分子學上歸屬于膠質瘤I型。

進一步發(fā)現(xiàn)，和CpG島甲基化表型陰性的膠質母細胞瘤相比，CpG島甲基化表型陽性膠質母細胞瘤的基因表達內容更和低級別膠質瘤相似。

同樣的，CpG島甲基化表型陰性的低級別膠質瘤預后較差，被頻繁描述為 “類膠質母細胞瘤”，因為它們的遺傳學和分子學和高級別膠質瘤相似。

膠質瘤CpG島甲基化表型(G-CIMP)似乎是膠質瘤起源時候的一個早期的事件，普遍情況下一直持續(xù)到進展或和復發(fā)。

在膠質瘤CpG島甲基化表型(G-CIMP)陽性腫瘤中，甲基化水平的全面降低和復發(fā)以及增高的腫瘤級別相關。發(fā)現(xiàn)，和它們相應的原來的腫瘤相比，復發(fā)的膠質母細胞瘤中甲基化減低的和過度表達的基因包括幾個涉及細胞周期調節(jié)的基因，例如TP73。

使用Ki-67作為細胞增殖活性的標記，作者在復發(fā)病例中發(fā)現(xiàn)相當高比例的活性增殖細胞，暗示特定的低甲基化事件可能有助于膠質母細胞瘤中增高的增殖現(xiàn)象。