五月天黄色网址,国内久久精品,偷拍亚洲欧美,亚洲精品视频在线看

腫瘤免疫逃逸(Tumor escape)是指腫瘤細(xì)胞通過多種機(jī)制逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)識別和攻擊，從而得以在體內(nèi)生存和增殖的現(xiàn)象。機(jī)體免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視功能，當(dāng)體內(nèi)出現(xiàn)惡變細(xì)胞時(shí)，免疫系統(tǒng)能夠識別并通過免疫機(jī)制特異地清除這些“非己”細(xì)胞，抵御腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而，惡變細(xì)胞在某些情況下能通過多種機(jī)制逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視，在體內(nèi)迅速增殖，形成腫瘤。也就是說：一方面，機(jī)體可通過天然和獲得性免疫抵抗腫瘤的發(fā)生;另一方面，腫瘤細(xì)胞可通過多種機(jī)制逃避機(jī)體免疫的識別和攻擊。腫瘤的發(fā)生與否及轉(zhuǎn)歸如何都取決于這兩方面的總體作用。腫瘤免疫逃逸機(jī)制的深入研究，為探討腫瘤免疫治療提供了新思路。

目前，已有許多致力于逆轉(zhuǎn)機(jī)體腫瘤免疫逃逸的免疫治療方案正在臨床試驗(yàn)之中，而且相當(dāng)一部分已應(yīng)用于臨床。

腫瘤免疫逃逸的機(jī)制及治療新思路

多種機(jī)制參與了腫瘤免疫逃逸。其中免疫監(jiān)視的免疫“選擇”也促使了腫瘤得以逃避免疫攻擊。免疫監(jiān)視學(xué)說的新觀點(diǎn)認(rèn)為，機(jī)體免疫系統(tǒng)可清除機(jī)體中對免疫應(yīng)答敏感的腫瘤細(xì)胞，而對免疫應(yīng)答不敏感的腫瘤細(xì)胞則被“選擇性”的存留下來并得以快速增殖。因此認(rèn)為免疫監(jiān)視一方面也促使這些具有免疫逃逸能力的腫瘤細(xì)胞快速增殖，機(jī)體抗腫瘤免疫能力越來越弱。然而，免疫“選擇”的前提是腫瘤細(xì)胞獲得抵御免疫攻擊和/或抑制機(jī)體免疫應(yīng)答的能力，即獲得免疫逃逸的能力。免疫耐受、免疫抑制和免疫衰老是腫瘤獲得免疫逃逸能力的主要機(jī)制。

(一)免疫抑制

1. 分泌免疫抑制因子或激活免疫抑制細(xì)胞

研究發(fā)現(xiàn)，某些腫瘤細(xì)胞能通過自分泌或旁分泌形式分泌免疫抑制因子，如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和前列腺素E(PGE2)等，能抑制機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的殺傷。

腫瘤可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫抑制細(xì)胞，對機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答起著負(fù)性調(diào)節(jié)作用，是腫瘤免疫逃逸的主要機(jī)制之一。研究證實(shí)，腫瘤患者血液和腫瘤組織中存在能夠抑制機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cells， Treg)。Treg既可為CD4+T細(xì)胞，亦可為CD8+T細(xì)胞。Treg通過抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的增殖、活化，抑制輔助性T細(xì)胞1(Th1)細(xì)胞因子分泌，從而抑制機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答。此外，有研究顯示，胃癌患者體內(nèi)CD4+CD25+CD127(low/-) Treg與腫瘤分期有關(guān)。然而，研究指出，結(jié)直腸癌組織中FOXP3+ Treg局部浸潤能改善早期患者的預(yù)后。

近年來引起重視的是，在腫瘤患者外周血和腫瘤組織中廣泛存在著骨髓來源的抑制性細(xì)胞(MDSCs)，包括未成熟的巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、DC細(xì)胞等。這些細(xì)胞到達(dá)外周后進(jìn)一步活化，可表達(dá)多種促血管形成因子，且能夠抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞的免疫應(yīng)答，進(jìn)而參與抑制機(jī)體抗腫瘤免疫。誘導(dǎo)MDSCs分化成熟，抑制MDSCs擴(kuò)增是靶向MDSCs腫瘤免疫治療的思路。研究顯示，VEGF是抑制DC分化成熟及功能正常的蛋白之一。應(yīng)用VEGF-trap治療15例復(fù)發(fā)實(shí)體瘤患者的Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，抑制VEGF信號通路也許能誘導(dǎo)DC細(xì)胞的分化成熟，但并不能顯著增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答。靶向于MDSCs的免疫治療仍有待進(jìn)一步的研究。

2. 誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡或自身抵抗凋亡

Fas蛋白屬TNF受體家屬，當(dāng)與其配體(Fas Ligand， FasL)結(jié)合后，能誘導(dǎo)表達(dá)Fas蛋白的細(xì)胞凋亡。在機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答過程中，活化的特異性T細(xì)胞、NK細(xì)胞等既表達(dá)FasL，亦表達(dá)Fas;而多種腫瘤組織細(xì)胞表面高表達(dá)FasL，因此腫瘤細(xì)胞可通過FasL/Fas途徑介導(dǎo)免疫效應(yīng)細(xì)胞凋亡，從而削弱機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答能力。動物研究結(jié)果證實(shí)，下調(diào)腫瘤細(xì)胞FasL表達(dá)能抑制腫瘤的生長，增加淋巴細(xì)胞在腫瘤組織的局部浸潤。研究顯示，人類實(shí)體瘤細(xì)胞表面可表達(dá)Toll樣受體，能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，抑制其凋亡。因此，通過下調(diào)腫瘤細(xì)胞表面異常表達(dá)的蛋白，抑制其抗凋亡效應(yīng)，可能也是有效逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫逃逸的治療思路之一。

(二)免疫耐受

1. 腫瘤抗原的免疫原性很弱

腫瘤細(xì)胞來源于自身機(jī)體細(xì)胞，只有極少部分異常表達(dá)的蛋白質(zhì)具有免疫原性。且早期研究表明，自發(fā)腫瘤的免疫原性很弱，難以刺激機(jī)體產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的免疫應(yīng)答。而部分免疫原性較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞在誘導(dǎo)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答后被清除，免疫原性較弱的腫瘤細(xì)胞在逃脫機(jī)體免疫監(jiān)視后繼續(xù)增殖。結(jié)果使腫瘤細(xì)胞免疫原性越來越弱。應(yīng)用腫瘤抗原，通過主動免疫應(yīng)答方式，激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，以期達(dá)到治療腫瘤和預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。但目前應(yīng)用于臨床的腫瘤抗原并不多。

2. 主要組織相容性抗原表達(dá)異常

多數(shù)腫瘤細(xì)胞表面主要組織相容性抗原-Ⅰ(MHC-Ⅰ)表達(dá)降低或缺失，影響MHC-抗原肽-TCR復(fù)合體形成，T細(xì)胞不能識別腫瘤細(xì)胞表面抗原，腫瘤細(xì)胞因此逃避免疫細(xì)胞的識別和攻擊。在人類腫瘤組織和細(xì)胞株中均可發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞Ⅰ類抗原(HLA-Ⅰ)表達(dá)有不同程度的減少，甚至缺失。HLA-Ⅰ的下降程度還與腫瘤惡性程度、轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，MHC-Ⅰ表達(dá)的變化影響著腫瘤免疫治療的療效。對免疫治療敏感的腫瘤患者M(jìn)HC-Ⅰ表達(dá)較治療前增加;而治療耐受的患者M(jìn)HC-Ⅰ表達(dá)依然降低。提示MHC-Ⅰ表達(dá)的恢復(fù)是腫瘤免疫治療的關(guān)鍵。但可溶性HLA-Ⅰ(sHLA-Ⅰ)對機(jī)體腫瘤免疫應(yīng)答作用則具有雙面性。研究顯示sHLA-Ⅰ不僅能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，還能抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞，如細(xì)胞毒性T細(xì)胞、NK細(xì)胞活性，并誘導(dǎo)其凋亡。

此外，研究發(fā)現(xiàn)HLA-G可表達(dá)于某些腫瘤細(xì)胞表面。HLA-G屬非經(jīng)典HLA-Ⅰ，主要表達(dá)于胎盤絨毛外的滋養(yǎng)層細(xì)胞，介導(dǎo)母胎間的免疫逃逸，使胚胎得以在母體內(nèi)種植生長。Rouas-Freiss等研究指出，腫瘤細(xì)胞異常表達(dá)HLA-G能直接抑制T細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞(APC)和NK細(xì)胞，使其逃避免疫細(xì)胞的殺傷;除此之外，HLA-G亦能誘導(dǎo)免疫抑制細(xì)胞的形成。

因此，MHC在腫瘤免疫逃逸中的機(jī)制和臨床應(yīng)用仍有待進(jìn)一步深入研究。

3. 共刺激分子及粘附分子表達(dá)下降

免疫應(yīng)答過程中，共刺激分子及粘附分子在T/B細(xì)胞與APC或腫瘤細(xì)胞間的粘附、識別中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者體內(nèi)的APC及腫瘤細(xì)胞由于缺乏共刺激分子或粘附分子表達(dá)減少，不能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。目前通過基因治療的方法上調(diào)細(xì)胞共刺激分子或粘附分子的研究有很多，但真正應(yīng)用于臨床治療并不多見。

4. 腫瘤抗原加工、提呈障礙

主要是腫瘤患者DC抗原提呈功能障礙。DC是具有最強(qiáng)提呈抗原能力的專職APC，是機(jī)體免疫應(yīng)答的主要啟動者，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究顯示，腫瘤患者機(jī)體外周血中的DC抗原提呈功能出現(xiàn)障礙。而取其骨髓細(xì)胞在體外與粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)培養(yǎng)、IL-4、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)共同培養(yǎng)擴(kuò)增的DC提呈抗原功能良好。說明腫瘤患者機(jī)體內(nèi)的DC可能受腫瘤微環(huán)境的影響，使其從骨髓釋放到外周的成熟過程受到干擾，從而削弱了對腫瘤抗原的提呈能力。研究證實(shí)，APC與細(xì)胞因子體外培養(yǎng)后在回輸患者體內(nèi)，能有效改善APC的抗原加工、提呈功能。

(三)免疫衰老

研究證實(shí)，隨著年齡的增長，機(jī)體免疫系統(tǒng)抗腫瘤免疫應(yīng)答能力逐漸下降。其機(jī)制主要包括：效應(yīng)性免疫細(xì)胞的減少以及免疫耐受信號通路的活化。免疫衰老能顯著降低患者免疫治療的療效。因此，有針對性的給予老年患者免疫增強(qiáng)劑輔助免疫治療，也許能提高這部分患者的療效。