腫瘤分子靶向治療面臨的若干問題及其對策

發(fā)布時間：2018-06-0561133次瀏覽

近年來，腫瘤分子靶向藥物研究和臨床應用已使腫瘤治療水平提升到一個新的高度。盡管如此，腫瘤的分子靶向治療仍有許多問題函待解決。

1、對機體免疫功能的影響

1.1利妥昔單抗(rituximab)

Rituximab能殺傷B細胞，減少漿細胞生成，可使患者發(fā)生低免疫球蛋白血癥、及因免疫功能受損并發(fā)的肺部感染等毒副反應。

1.2伊馬替尼(imatinib)

研究發(fā)現(xiàn)imatinib在體外能通過抑制T細胞增殖、活化;降低T細胞、DC表面活性標志表達;抑制DC分化、成熟;減少細胞因子分泌，進而抑制T細胞免疫應答。

1.3 Dasatinib

研究顯示，dasatinib可抑制T細胞增殖、活化及細胞因子分泌，對機體免疫功能具有較明顯的抑制作用。

1.4舒尼替尼(sunitinib)

Sunitinib通過將細胞周期阻滯在G0/G1期、抑制細胞因子分泌、下調(diào)細胞表面活性標志表達及阻斷Zap-70蛋白信號肽，從而抑制T細胞增殖。

我中心為在確保分子靶向治療療效的同時，降低其對免疫功能的影響，目前正開展CIK/IL-2聯(lián)合分子靶向藥物治療的研究。此外，以腺相關(guān)病毒為載體，將人乳頭狀病毒的E6、E7及GM-CSF等基因轉(zhuǎn)染DC用于宮頸癌治療，初步結(jié)果顯示安全有效。同時將BA/46基因或突變型Her-2/Neu基因轉(zhuǎn)染DC用于乳腺癌治療，實驗結(jié)果顯示能誘導產(chǎn)生針對特異抗原的CTL，進一步的臨床試驗正在進行中。

2、療效預測問題

研究證實，存在EGFR突變的非小細胞肺癌患者對gefitinib治療更為敏感，且不同突變類型對gefitinib的治療也存在著不同的反應。另外，研究表明：K-ras 突變會導致結(jié)直腸癌患者對cetuximab原發(fā)耐藥。但在其它腫瘤中，類似的研究僅處于初步階段，要達到真正意義上的分子標志指導下的個體化治療，還有大量的工作需要完成。

3、耐藥性

EGFR外顯子20 T790M突變合并其它突變是引起gefitinib耐藥性的原因之一，T790M突變是gefitinib耐藥的標志。此外，腫瘤細胞可通過其它受體旁路激活EGFR下游信號通路，引起EGFR抑制劑耐藥發(fā)生。PTEN功能缺失導致PI3K-AKT信號通路持續(xù)活化，有可能與herceptin和cetuximab耐藥有關(guān)。

針對耐藥問題，我中心開展了從細胞水平研究鼻咽癌對cetuximab耐藥的機制。初步結(jié)果表明：H-ras基因擴增與過表達是導致鼻咽癌對cetuximab耐藥的主要機制之一，其升高的原因與過度活化的IGF-1R信號通路有關(guān)。

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