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顱腦創(chuàng)傷在平、戰(zhàn)時(shí)極為常見(jiàn)，在工業(yè)和交通運(yùn)輸業(yè)較為發(fā)達(dá)的地區(qū)，其發(fā)病率更高。在美國(guó)，每十萬(wàn)人群中入院的閉合性顱腦外傷約有200人，開(kāi)放性顱腦損傷約有12人。目前認(rèn)為，顱腦創(chuàng)傷后的繼發(fā)性因素，或稱(chēng)二次腦損傷因素，是造成腦損害發(fā)生、發(fā)展的重要原因。

這些因素涉及：腦缺血、能量代謝障礙、鈣離子超載、氧自由基堆積、興奮性氨基酸的神經(jīng)毒作用、炎性因子刺激等等。其中炎癥是創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury, TBI)病理生理過(guò)程中的一個(gè)重要組成環(huán)節(jié)，由于炎癥反應(yīng)的復(fù)雜性和炎癥因子的多樣性，在顱腦創(chuàng)傷中，炎癥究竟與腦水腫形成、神經(jīng)細(xì)胞死亡、顱內(nèi)壓增高的有何種因果關(guān)系目前仍不確定。本文就近年來(lái)TBI后炎癥反應(yīng)的機(jī)理和意義研究，予以評(píng)述如下。

　1、炎癥反應(yīng)：TBI繼發(fā)病理過(guò)程的重要組成

TBI后炎癥過(guò)程包括細(xì)胞炎性反應(yīng)和遞質(zhì)炎性反應(yīng)，前者由中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞參與，后者涉及細(xì)胞因子、化學(xué)因子等。研究表明，腦外傷后腦缺血，或炎性細(xì)胞成分的積聚，均會(huì)誘發(fā)炎癥前細(xì)胞因子、化學(xué)因子、以及內(nèi)皮細(xì)胞-白細(xì)胞粘附因子的表達(dá)上調(diào)。以下證據(jù)顯示，這些因子的增高可導(dǎo)致繼發(fā)性腦損害：① 細(xì)胞因子本身可加重腦損害;②特異性細(xì)胞因子拮抗劑(如IL-1ra)可減輕顱腦外傷繼發(fā)的缺血性腦損害;③去除循環(huán)血中的中性白細(xì)胞，可減弱顱腦外傷繼發(fā)性缺血性腦損害;④拮抗內(nèi)皮細(xì)胞-白細(xì)胞粘附因子的效應(yīng)也可消弱外傷后缺血性腦損害。

2、炎性因子的雙重效應(yīng)：腦損害與腦保護(hù)

細(xì)胞因子(Cytokines)是一類(lèi)炎性生化遞質(zhì)，它們以前體形式存儲(chǔ)于細(xì)胞內(nèi)，創(chuàng)傷發(fā)生后經(jīng)激活可釋放于細(xì)胞外產(chǎn)生效應(yīng)。近年來(lái)，國(guó)外對(duì)急性顱腦損傷后細(xì)胞因子作用效應(yīng)的研究有許多分歧結(jié)果。有些研究發(fā)現(xiàn)，TBI后，腦內(nèi)細(xì)胞因子與腦水腫、血腦屏障(BBB)破壞、神經(jīng)元細(xì)胞死亡、神經(jīng)損傷癥狀加重有關(guān);在實(shí)驗(yàn)性TBI中，用抗體或免疫抑制劑阻斷細(xì)胞因子可獲得良好預(yù)后。但也有研究支持，細(xì)胞因子起神經(jīng)保護(hù)作用，誘導(dǎo)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的產(chǎn)生，促進(jìn)神經(jīng)元的分化和存活;細(xì)胞因子基因敲除鼠或細(xì)胞因子受體基因敲除鼠在顱腦創(chuàng)傷后腦水腫明顯加重。上述表明，細(xì)胞因子的效應(yīng)具有雙重性，它既可加重腦繼發(fā)性損害，同時(shí)也可誘導(dǎo)神經(jīng)修復(fù)和組織重建。細(xì)胞因子腦損害/腦保護(hù)的雙重性問(wèn)題，給人們留下了廣大的研究空間。

目前研究較多的細(xì)胞因子是：腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)、 白介素-6 (interleukin-6, IL-6)、化學(xué)因子、粘附分子、抗炎性細(xì)胞因子如白介素-10(interleukin-10，IL-10)、轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)。大鼠TBI模型和人類(lèi)TBI中，TNF含量增高，并與組織損傷程度和臨床癥狀輕重有關(guān)，這種關(guān)系存在明顯劑量-反應(yīng)效應(yīng)和時(shí)相關(guān)系。但有研究指出，在TNF敲除鼠中，TNF早期有神經(jīng)毒性作用，晚期則有神經(jīng)保護(hù)效應(yīng);TNF受體敲除后，TBI大鼠腦組織損傷明顯加重。 IL-6可抑制TNF的合成，起抗炎性反應(yīng)、促神經(jīng)元分化的作用;但也有研究指出，IL-6和其受體(IL-6R)含量與動(dòng)物模型TBI的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。L-10和TGF-β可抑制炎癥反應(yīng)，減輕腦損害，GF-β還有利于組織修復(fù);但有研究發(fā)現(xiàn)TBI中IL-10水平越高，患者死亡率越高 。

這些分歧結(jié)果，對(duì)指導(dǎo)臨床治療極為不利。提示我們有必要積極開(kāi)展研究，深入探討在實(shí)驗(yàn)性TBI動(dòng)物模型和人類(lèi)TBI中關(guān)鍵的炎癥因子群，明確由于哪些炎性因子的存在和堆積引發(fā)和加重了腦神經(jīng)細(xì)胞損害，而由于哪些炎性因子的出現(xiàn)而緩和了腦組織損傷。籍此，在臨床上通過(guò)監(jiān)測(cè)標(biāo)志性炎性因子的含量變化，可對(duì) TBI的預(yù)后作出評(píng)價(jià)，還可控制這些因子以取得減輕腦損害、保護(hù)腦功能的效果。這些研究可為T(mén)BI的臨床治療提供依據(jù)，從而有利于從整體上提高TBI的救治水平。

3、炎性生化標(biāo)志物：敏感性與特異性

顱腦損傷后炎性生化標(biāo)志物，由于直接來(lái)源于受損腦細(xì)胞，因而可由其指標(biāo)變化來(lái)推斷腦組織的功能和代謝情況，故被認(rèn)為是重要的臨床診治參考指標(biāo)。它既能反映腦損害的程度、狀態(tài)，同時(shí)也與患者病情發(fā)展、變化和預(yù)后有關(guān)。能夠反映TBI的腦內(nèi)病理學(xué)變化且可以預(yù)測(cè)腦震蕩綜合征的血漿生化標(biāo)志物，對(duì)臨床極有價(jià)值。前已述及的炎性因子，尚不足用以作為T(mén)BI特異性的生化標(biāo)志物，來(lái)指導(dǎo)臨床診斷和治療。國(guó)外有關(guān)TBI后炎性因子的研究報(bào)告盡管為數(shù)不少，但對(duì)敏感性、特異性的生化標(biāo)志物問(wèn)題，尚缺乏肯定的共識(shí)。國(guó)內(nèi)在TBI后炎癥因子研究領(lǐng)域起步較晚，與國(guó)外還存在較大差距。

在TBI的臨床診治中需要的特異性生化標(biāo)志物應(yīng)符合以下特點(diǎn)：①對(duì)腦損傷有高度敏感性;②在腦脊液和外周血中迅速出現(xiàn);③與性別、年齡關(guān)系不大;④屬腦組織不可逆損害的釋放物。

血漿S-100B、神經(jīng)元特異性烯醇酶(neuro-specific enolase，NSE)、堿性髓鞘蛋白 (myelin basic protein，MBP)、酸性纖維膠原蛋白 (glial fibrillary acidic protein，GFAP)等，均由腦內(nèi)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，符合以上特點(diǎn)，而且國(guó)外研究也證實(shí)在腦卒中、癡呆、阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化中這些物質(zhì)有較高的表達(dá)，但它們與TBI的損傷程度和不良預(yù)后是否有明顯相關(guān)，目前研究尚需深入。晚近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，TBI后血漿和腦脊液中S-100B有明顯的變化,近年來(lái)被認(rèn)為有可能是TBI的標(biāo)志物。S-100B是一種鈣結(jié)合蛋白，在腦組織內(nèi)的星形細(xì)胞中高度表達(dá)，在顱腦損傷后該生化物可透過(guò)血腦屏障。Townend[15]研究發(fā)現(xiàn)，腦外傷患者傷后早期血漿S-100B的濃度可預(yù)測(cè)患者在一個(gè)月時(shí)的病情狀況。在對(duì)50例輕型腦損傷的研究中發(fā)現(xiàn)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的血漿S-100B濃度與患者頭顱MRI和神經(jīng)心理學(xué)康復(fù)狀況有關(guān)。盡管如此，但S-100B是否可作為一種敏感的生化標(biāo)志物，用于指導(dǎo)臨床，仍需進(jìn)一步檢驗(yàn)證實(shí)。需要提及的問(wèn)題是，所選擇的生化標(biāo)志物在TBI的臨床實(shí)踐中應(yīng)具有檢測(cè)敏感度高、出現(xiàn)時(shí)相早、操作便捷、費(fèi)用低廉、假陽(yáng)性率低等特點(diǎn)。

　4、腦微透析技術(shù)：腦組織細(xì)胞外液化學(xué)檢測(cè)

腦微透析(cerebral microdialysis)技術(shù)，對(duì)于檢測(cè)腦組織中細(xì)胞外液的成分和含量，是一個(gè)極為靈敏的方法，近年來(lái)大多用于實(shí)驗(yàn)研究之中。這一技術(shù)的高度靈敏性和高度特異性，對(duì)于研究TBI后繼發(fā)性腦損害鏈?zhǔn)狡俨挤磻?yīng)的組成和時(shí)空特征有重要意義。但由于檢測(cè)設(shè)備昂貴、使用條件嚴(yán)格，在一定程度上限制了該技術(shù)在TBI臨床診治上的應(yīng)用。微透析管內(nèi)徑一般為0.62 mm，內(nèi)襯以多聚酰胺(polyamide)半透膜。使用時(shí)，將該管插入所需檢測(cè)的腦區(qū)，用微量泵以極低速度向管內(nèi)透析膜外灌注生理鹽水(如Ringer 氏液，0.1-2.0 μL/min)，腦組織細(xì)胞外液中低于半透膜濾過(guò)孔徑的大分子物質(zhì)(20000 daltons)均可進(jìn)入灌注液中，以備后續(xù)生化分析。腦微透析技術(shù)的臨床應(yīng)用，可以在顱腦創(chuàng)傷后早期或超早期，檢測(cè)腦內(nèi)細(xì)胞外液化學(xué)變化，更為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)腦內(nèi)繼發(fā)性病理過(guò)程，明確標(biāo)志性生化物質(zhì)，從而為制定針對(duì)性干預(yù)措施提供依據(jù)。已有研究采用該技術(shù)證實(shí)，TBI超早期乳酸和葡萄糖含量比，以及谷氨酸、天門(mén)冬氨酸、鉀離子含量，均明顯上升。迄今，用腦微透析技術(shù)檢測(cè)分析腦細(xì)胞外液炎性因子的成分和含量，在TBI臨床診治中尚待深入和普及。

5、結(jié)語(yǔ)

在篩選和評(píng)價(jià)與TBI嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)的標(biāo)志性炎性生化物質(zhì)時(shí)，既要重視炎癥因子的腦損害作用，也不應(yīng)忽視存在一些具有腦保護(hù)作用的炎癥因子(或在一定程度上、或在某個(gè)時(shí)相上)。通過(guò)制定針對(duì)炎性反應(yīng)的干預(yù)措施，抑制或減輕繼發(fā)性腦損害，對(duì)提高顱腦損傷的救治率有重要意義。

今后應(yīng)重視和加強(qiáng)TBI后繼發(fā)性腦損害過(guò)程中炎癥反應(yīng)這一環(huán)節(jié)的研究，提倡在重癥監(jiān)護(hù)(ICU)病房中，建立TBI早期甚或超早期炎癥產(chǎn)物的監(jiān)測(cè)、檢查系統(tǒng)，動(dòng)態(tài)觀(guān)察標(biāo)志性炎性生化物的變化規(guī)律，以期對(duì)患者損傷程度及預(yù)后情況作出可靠的判斷和評(píng)估，在顱腦損傷后的各個(gè)時(shí)相各予相應(yīng)的處理，遏制TBI后炎癥反應(yīng)可能造成的更為嚴(yán)重的繼發(fā)性腦損害，并促進(jìn)炎癥過(guò)程中有利于腦組織修復(fù)和腦功能康復(fù)的炎性效應(yīng)得以良好表達(dá)。